中國新藥進化簡史：與仿制藥劃清界限
日期：2015/11/13
雖然新的分類辦法尚未落地，但業內人士認為，新藥品分類很有可能進一步靠近國際慣例，逐漸向創新藥、仿制藥、改良型新藥三分法靠近。
2015年11月4日，第十二屆全國人大常委會第十七次會議通過決議，授權國務院組織開展化學藥品注冊分類改革。本來，藥品注冊分類的調整應該在《藥品管理法》修訂之后。不過，簡政放權改革時間緊迫，現有藥品注冊分類也與產業現實脫節嚴重。
8月18日，國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，即把藥品注冊分類改革列為十二大改革任務之首項。
在修法之前，國家藥監局希望通過全國人大授權后，先期推進部分改革措施。“藥品審評審批機制改革從1998年至今改到第四次，每一次改革都是從新藥注冊分類開始。”科文頓·柏靈律師事務所資深顧問馮毅指出。
一部分業內人士看到了化學藥品注冊改革方案討論稿。這份討論稿顯示，未來中國新的化學藥品注冊分類可能分為5類。新的分類將對現行2007年版的化學藥品注冊分類進行一次重新洗牌。
與仿制藥劃清界限
中國以仿制藥大國著稱，但實際新藥報批數量不少。2014 年國家食藥監總局藥品審評中心(CDE) 共承辦化藥新申請受理號7807個，其中仿制藥申報量2117個，新藥申報量有2321個，進口申報量573個，其他申報量2800個左右。
這一局面已持續多年。20世紀80年代時，為解決當時缺醫少藥的現實困擾，法規將“創制和仿制”的藥品均稱為“新藥”，以鼓勵企業研發生產國外已上市、國內尚無藥可用的品種。
1999年起實施的《新藥審批辦法》，將新藥種類細分為5大類21小類，分類標準包括化學工藝、劑型、藥品上市背景等各種信息。標準過于寬松帶來的直接后果就是“改劑藥”泛濫。就技術而言，藥品劑型改造不復雜，門檻低，且能獲得新藥身份。而新藥身份之所以吃香，蓋因其背后牽扯到藥品定價、稅收、科研經費等種種利益。
2005年，國家藥監局批準藥品申請數量1.1萬件，其中仿制藥8000多件；新藥和改劑藥合計2300多件，兩者在法律上都算“新藥”。其中，改劑藥更多，達1198件。
2007年的藥品審評審批改革中，力圖壓縮改劑藥的申請，將改劑藥按“新藥程序管理”，但“不按新藥程序辦證”。2008年，監管部門藥品注冊統計顯示，按此法依然有1190件。改革成效數年以后才初顯出來。
一直以來，中國醫藥(17.13, -0.37, -2.11%)企業創新能力偏低，主要以科研院所的一些研究成果產業化。新藥的粗放發展在抗生素和中成藥上體現尤為明顯。
上世紀90年代中后期，“以藥養醫”濫觴，抗生素被大量使用，其利潤較高。抗生素品類很長一段時間在新藥申報中占據榜首。直到2014年，公立醫院中的抗生素占比依然高達20.66%，是銷售額最大的品類。
此外，因為中成藥的門檻相對較低，一些企業從民間中醫那里拿來“老方子”，加以產業化，也以新藥名義推入市場。
2007年藥品注冊分類進行了一輪調整，并沿用至今。藥品按6類14小類注冊。包括：
“未在國內外上市銷售的藥品”；
“改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑”；
“已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品”；
“改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑”；
“改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑”；
“已有國家藥品標準的原料藥或者制劑”。
以上1類至5類藥品被認定為新藥，第6類為仿制藥。自2011年起，中國新藥申報量終于超過仿制藥。2014年新藥審批申請達到了五年來的最高點，較2013年同期增幅高達 46%。
如今，新藥領域的問題是大量企業爭搶所謂“3.1類新藥”。研發領域的行業人士戲稱之為“小三”。所謂“3.1類新藥”就是已在國外上市銷售但未在國內銷售的制劑及其原料藥，以及一部分符合上述條件的“改劑藥”。
2014年新藥申報量為2321個，“3.1類新藥”的數量就達到1619種。
除了少部分外企在國內工廠分包裝的藥品，業內人士指出，“3.1類新藥”更多是國內企業爭搶首仿。而且，由于專利懸崖臨近，一大批專利藥將在近年集中失去專利保護，業界普遍視為仿制藥的機遇。
由于中國新藥的范疇過于寬泛，尤其是將新藥和仿制藥裹挾在一塊，企業重復申報，而且藥監部門無力把好關，新藥數量攀升也就不足為奇。
“全球新”爭議
在藥品監管全球化漸成趨勢的背景下，2007年版藥品注冊分類辦法與歐美日等制藥強國通行的分類方法相比，越來越落后于現實。比如，美國藥品申請主要為三類：新藥，即未在美國上市的藥品；仿制藥；改良型新藥，即在已批準藥物基礎上的改進。
在新一輪藥品審評審批改革中，2015年7月30日公布的文件也指出，“嚴格控制改變劑型，改變酸根、堿基，以及改變給藥途徑注冊申請的審評審批”；“對上述注冊申請，申請人需證明其技術創新性且安全性和有效性，以及與原劑型比較具有明顯優勢。凡無法證明具備上述優勢的，不予批準”。
業內流傳的藥品注冊分類討論稿顯示，中國新的化學藥注冊分類將分為5類：“創新藥”；“改良型新藥”；“仿國外已上市國內未上市藥品”；“仿國內已上市藥品”；“國外已上市產品申請在國內上市的藥品”，適用于進口申請。
雖然新的分類辦法尚未落地，但業內人士認為，新的藥品分類很有可能進一步靠近國際慣例，向創新藥、改良型新藥、仿制藥三分法靠近。
但這也引發了新的爭議，按照《改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》的要求，新藥被界定為“未在中國境內外上市銷售的藥品”。而在藥品注冊分類討論稿中，創新藥被界定為“含有未在中國境內外上市銷售的結構明確的具有生理或藥理作用的化合物”，業界稱之為“全球新”。
藥監部門有意提高中國新藥的含金量其意可嘉，但過高要求的“全球新”則可能脫離了中國的實際情況。
雖然中國醫藥市場體量巨大，但人均消費有限，市場并不成熟，且藥品評審速度明顯慢于歐美，一般來說國外藥企不會將中國市場作為首選上市國，甚至一些國內企業一旦研發出具備國際競爭力的產品，也會先到歐美市場上市。在這一市場環境下，“全球新”可能淪為“空中樓閣”。
另一種聲音認為，正是因為外企目前不愿意在中國首發上市，“全球新”更多會是國內企業來爭取，一定程度上也可以保護暫時無法與跨國藥企競爭的國內企業。
一部分外資藥企則擔心，在“全球新”概念下，外企在國內分裝的專利藥品可能變身為“仿國外已上市國內未上市藥品”的仿制藥，既不再被視為新藥，也享受不到仿制藥的便利。
一位曾在藥品審評中心工作過的業內人士解釋，仿制藥的審評程序和流程會比新藥略為簡單，上市會比新藥更快。但如果一種藥品未在中國上市，藥品審評人員對其資料了解有限，一般還是會按照新藥的標準來進行評審。隨著中國藥企走向海外市場的越來越多，一些業內人士也指出，未來中國企業在海外率先推出具有國際競爭力產品，再回到國內時，也會遭遇上述尷尬。
從me-too藥物到創新藥物
事實上，“全球新”并非今天才有的概念，在2007年版藥品分類辦法中，“1.1類新藥”即需要滿足兩個條件：一是未在國內外上市銷售的藥品；二是通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑。
2008年到2015年，中國有260種1.1類新藥進入評審流程，其中有11種成功上市，11種正在申請上市，140種正在進行臨床試驗，另有98種正在申請臨床試驗。
抗癌藥品埃克替尼就是其中的典型代表。它從研發到2011年上市，前后經歷了十年左右的時間。截至2015年中，它才進入北京大部分醫院，僅在浙江、青島等部分省、市進入醫保目錄。
在北京市場，埃克替尼的價格要比同類進口藥品便宜三分之一，療效基本相當，銷售策略也與競爭企業基本差不多。2014年埃克替尼的市場規模超過7億元，今年有望突破9億元，全國有1萬多名患者在服用該藥物，患者規模與主要競爭對手基本持平。
埃克替尼的成功，激發了中國新藥研發的融資熱情。丁香園 Insight 數據庫顯示，1.1類新藥的申報量從2010年的69件增加到2014年的155件。
這一波藥品創新風潮主要來自兩方面的推動。一是醫藥風投資本出現，藥物研發的產業鏈漸漸形成；二是一些原本在國外大型藥企工作的專業人士紛紛回國創業。另外，國外藥企在中國建立研發中心。他們把國際成熟的藥物研發商業操作模式引入中國，甚至直接帶回了一些前期研發成果。
但也需要看到，中國的1.1類新藥大多數屬于me-too藥物，其研究要點是找到與突破性藥物化學結構相似、但不受專利保護的相似新化合物。最好新化合物在藥物活性或藥代動力學方面比原研藥表現更佳。一旦研發成功，me-too藥物化學結構也同樣可申請專利保護。
藥渡經緯董事長李靖指出，“最近15年，中國新藥探索實際上是me-too藥物到創新藥物的15年。”
一位曾經參與多個me-too藥物研發的人士指出，因為一些成功企業的示范和資本介入，me-too藥物研發在中國開始成為“一種成熟的簡單技術”。借鑒原型藥物的化學結構，研發者“通過藥物化學的手段修飾已有的結構而獲得專利”。
me-too新藥研發成本較低，遠遠低于突破性新藥動輒十幾億美元的研發成本。這似乎適合剛剛起步的中國新藥研發企業和投資者。
當然，me-too藥物在中國的成長，跟中國的市場環境有關系。日本、韓國就沒有類似中國的me-too藥物。由于國外企業研發的突破性新藥在中國上市較晚，部分甚至要晚十年左右的時間，給中國企業研發留下了一定的空間。突破性新藥在日本、韓國和歐美市場幾乎同步上市，擠壓了兩國國內企業研發me-too新藥的空間。
一旦中國藥監部門加快審批，me-too藥物的短板將會非常明顯：療效上要跟歐美專利藥比拼，價格上要跟仿制藥競爭。如果這類新藥不能在市場上迅速站穩腳跟，前景也不會太樂觀，埃克替尼的成功并不容易復制。
即使是中國新藥典范的埃克替尼，其面臨的市場競爭正在日趨激烈。埃克替尼研發耗時十年才得以上市，上市之初無法順利進入醫院，只能經由藥店銷售，市場準入耗時太長。
它的兩大主要競爭產品在中國的專利保護期將會在2016年上半年到期，國內多家企業目前已經在申請仿制藥。
何需四道門檻
中國醫藥市場有多達5000家企業，產能已然過剩，且在很長一段時間，這一格局難以發生根本性變化。更重要的是，新藥身份在中國市場并不單純是藥品分類那么簡單。
綠葉制藥注冊總監由春娜指出，中國的醫藥企業對于藥品分類可能過度焦慮。她解釋說，藥品分類關系到審評的速度、審評費額度、上市招標定價、醫保目錄、國家重大專項支持、科研經費申請、企業的免稅優惠等。
國家發改委在藥品定價上放手之后，省級招標成為藥品價格形成的關鍵環節。僅以藥品招標而言，一般會分兩到三個質量層次。不同質量層次被認定為質量存在差別，招標最終定價自然也會不一樣，而證明藥品的質量層次往往需要市場知名度、技術指標、產品認證等。新藥身份作為一個重要的參考指標，企業無法不予看重。
因此，一些業內人士擔心，如果新的藥品注冊分類辦法執行，為了爭搶新藥身份，國內藥企會去轉攻“創新藥”和“改良型新藥”，甚至出現類似“3.1類新藥”堵車的情況。由于國內me-too新藥研發的產業鏈初步形成，市場上的成功品種也指引出了方向，資本市場的關注也相當高，這種可能性確實存在。
藥品注冊分類只是一個指揮棒，企業怎么行動暫時不可知。如何避免“按下葫蘆浮起瓢”的尷尬，責任又回到政府部門。
中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會執行總裁卓永清坦言，新藥在中國的上市要經歷四道門檻，第一道門檻是“注冊審批”，第二道是“進入醫保目錄”，第三道是“省級藥品招標”，第四道門檻則是“醫院準入”。
一般來說，企業在一期或者二期臨床試驗階段去申請專利，獲得固定專利保護期。如果市場準入時間拖得太長，實際上壓縮了專利期，就是在攤薄企業的利潤。這勢必會影響到企業的創新積極性。
因為四道門檻存在，即使獲得批準注冊，一種藥品進入中國的醫院市場被患者使用可能還需要1年－5年的時間，埃克替尼就經歷了這樣漫長的等待。卓永清舉例，同樣情況下，中國香港地區僅需要2個－3個月，同為發展中國家的泰國也只有6個－9個月。
四道門檻基本上是一視同仁，不僅僅是針對外企產品，同樣也困擾本土新興創新企業。
其實，監管部門本來只需按照每個產品的特性提出審評技術要求，而不需要背負其他壓力。新一輪藥品審評審批改革正在推進，中國藥品審評審批勢必會提速。
至于醫保目錄遴選、藥品招標、醫院準入，則是更深層面的問題了。
信息來源：新康界
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