【藥事】二代抗精神病藥應(yīng)用是是非非
日期：2015/12/20
目前我國(guó)上市的非典型抗精神病藥，又稱第二代抗精神病藥，包括氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑、哌羅匹隆、帕利哌酮、氨磺必利等。由于此類藥物對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性、陰性和情感癥狀均有效，認(rèn)知損害少，引發(fā)錐體外系的不良反應(yīng)危險(xiǎn)低，其使用已經(jīng)超過(guò)傳統(tǒng)的抗精神病藥物，目前已廣泛用于治療精神分裂癥、預(yù)防精神分裂癥的復(fù)發(fā)、控制躁狂發(fā)作及其他具有精神病性癥狀的非器質(zhì)或器質(zhì)性精神障礙。
在廣泛使用的同時(shí)，其不良反應(yīng)也日漸引起關(guān)注。不久前，CFDA發(fā)布第68期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，關(guān)注非典型抗精神病藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)。本文從臨床藥師角度關(guān)注非典型抗精神病藥物的不良反應(yīng)與臨床合理安全使用。
非典型抗精神病藥發(fā)展了近30年，在藥理學(xué)上，非典型抗精神病藥與D2受體的親和力相對(duì)較低，而與其他神經(jīng)受體的親和力相對(duì)較高。決定非典型抗精神病藥作用的藥理學(xué)特征是阻斷D2/5-羥色胺2α亞型(5-HT-2α)受體比例的大小，低比例是其特征。非典型抗精神病藥的藥理作用具有一定程度的解剖學(xué)區(qū)域性，能改變邊緣系統(tǒng)和額葉皮質(zhì)的神經(jīng)化學(xué)活動(dòng)，而對(duì)紋狀體的作用非常小。目前，所有有效的抗精神病藥都與D2受體有一定程度的親和力，尚未發(fā)現(xiàn)與D2受體無(wú)親和力的抗精神病藥。
非典型抗精神病藥化學(xué)結(jié)構(gòu)具多樣性，其療效與藥理學(xué)特征有關(guān)。研究表明，第二代藥在產(chǎn)生臨床療效與發(fā)生錐體外系不良反應(yīng)(EPS)之間具有較大劑量空間。奧氮平、喹硫平與氯氮平作用類似;利培酮、舍吲哚、齊拉西酮與氯氮平作用有所不同；而氨磺必利既不同于其他第二代藥，也不同于第一代藥。因此，第二代藥可能具有不同的作用機(jī)制。由于非典型抗精神病藥的安全性好，且產(chǎn)生EPS的危險(xiǎn)性較小，極少有導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)的傾向(甚至對(duì)先前存在的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙有所幫助)，其耐受性總體上也較第一代好，可作為治療精神分裂癥的一線藥，且在患者初次發(fā)病時(shí)首選。
錐體外系反應(yīng)(EPS)是精神分裂癥治療過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。通常表現(xiàn)為急性肌張力障礙、靜坐不能、帕金森綜合征等。傳統(tǒng)抗精神病藥物均可發(fā)生EPS，隨著非典型抗精神病藥物的廣泛使用，該不良反應(yīng)仍可能發(fā)生，但發(fā)生率較傳統(tǒng)抗精神病藥物低。原因在于，藥物為多受體作用，其對(duì)于D2受體和5-HT受體均具有拮抗作用。一般認(rèn)為在低劑量時(shí)主要占據(jù)5-HT2A受體，隨著劑量的增加，D2受體的占有率也增加，致使EPS的發(fā)生。臨床中EPS的表現(xiàn)一般為輕中度，隨著治療過(guò)程的繼續(xù)，可以耐受或自行消失，個(gè)別患者需合用抗帕金森藥物或換用其他抗精神病藥物。
EPS的發(fā)生是由于黑質(zhì)紋狀體D2受體被阻斷，在非典型APS中，除阿立哌唑外，均為D2受體較弱的拮抗劑，因此較少引起EPS；但是EPS副作用仍不可避免，特別是在高劑量時(shí)。
多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，服用傳統(tǒng)的抗精神病藥物或者非典型抗精神病藥物均具有體重增加的傾向。其中以氯氮平為最，奧氮平和喹硫平次之，利培酮較少，齊拉西酮與體重?zé)o關(guān)。
非典型抗精神病藥可引起葡萄糖調(diào)節(jié)功能異常，包括誘發(fā)糖尿病、加重原有糖尿病和導(dǎo)致糖尿病酮體癥酸中毒，其中以氯氮平和奧氮平居多。
美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)、美國(guó)精神病協(xié)會(huì)、美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)、北美肥胖研究協(xié)會(huì)曾共同聲明：服用非典型抗精神病藥會(huì)增加肥胖和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。血脂升高是心腦血管疾病的元兇，血糖升高則可致酮癥酸中毒、高滲性昏迷甚至死亡。
體重增加的機(jī)制可能與神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌有關(guān)。如奧氮平在控制癥狀的同時(shí)能夠改變血漿皮質(zhì)醇的濃度，具有抗腎上腺、阻斷DA受體和拮抗5-HT、組胺等作用。可以使食欲增加，進(jìn)而影響體質(zhì)量。齊拉西酮對(duì)體質(zhì)量基本無(wú)影響可能與其對(duì)組胺H1受體的低親和力相關(guān)，抗精神病藥物對(duì)糖、脂代謝影響的機(jī)理相當(dāng)復(fù)雜。較多學(xué)者認(rèn)可的是一些抗精神病藥物可以拮抗5-HT受體，而影響胰腺細(xì)胞的反應(yīng)性導(dǎo)致胰島素水平下降引起血糖升高，甚至導(dǎo)致糖尿病。藥物對(duì)丘腦下部食欲調(diào)節(jié)中樞的作用，使患者食欲增加，且因其鎮(zhèn)靜和抗精神病作用使患者趨于安靜，活動(dòng)量減少，機(jī)體能量相對(duì)過(guò)剩，導(dǎo)致脂肪儲(chǔ)存增加。
在臨床試驗(yàn)中，奧氮平、喹硫平、氯氮平與利培酮相比，似乎很少致血清催乳素水平升高，而利培酮卻引起明顯的催乳素水平升高。事實(shí)上，很多原因都可引起催乳素水平升高，服用非典型抗精神病藥物引起的催乳素水平升高，主要是由于多巴胺受體被阻斷。研究顯示，女性出現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳，男性出現(xiàn)勃起障礙、射精障礙、男子女性型乳房、性欲堿退等都與催乳素水平升高有關(guān)。
常見(jiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)
非典型抗精神病藥物所致常見(jiàn)消化系統(tǒng)不良反應(yīng)有流涎、便秘、惡心、口干、嘔吐、肝損害、厭食等。在消化系統(tǒng)不良反應(yīng)中，氯氮平主要導(dǎo)致多涎、惡心；喹硫平主要導(dǎo)致便秘、口干；阿立哌唑主要導(dǎo)致惡心；氯氮平導(dǎo)致流涎的報(bào)道較頻繁。
便秘也是常見(jiàn)的不良反應(yīng)，很多大樣本的研究顯示，氯氮平的發(fā)生率較高，均在30%以上，且便秘程度較重;而其他藥物發(fā)生率相對(duì)較低。
傳統(tǒng)抗精神病藥大多能使體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶水平增高，往往會(huì)導(dǎo)致肝臟方面的不良反應(yīng)。非典型抗精神病藥物嚴(yán)重的肝臟不良反應(yīng)的發(fā)生率比較低。資料顯示，利培酮、奧氮平和舍吲哚能使轉(zhuǎn)氨酶在允許范圍內(nèi)變化，并常會(huì)很快恢復(fù)正常。
對(duì)動(dòng)物和人的研究均證實(shí)，心電圖QTc間期延長(zhǎng)會(huì)增加尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速(torsades depointes，Tdp)發(fā)生的危險(xiǎn)，Tdp可發(fā)展為心室顫動(dòng)和猝死。臨床試驗(yàn)證明，非典型抗精神病藥物有致QTc間期延長(zhǎng)的作用，女性多于男性。有證據(jù)表明，雌激素與心動(dòng)過(guò)緩有關(guān)，其可誘發(fā)QTc間期延長(zhǎng)，且女性對(duì)藥物所致心臟鉀離子通道作用較敏感，因而促使心律失常的發(fā)生。同時(shí)，老年人還要特別當(dāng)心直立性低血壓。
抗精神病藥對(duì)M受體有阻斷作用，因此可引起輕微抗膽堿能不良反應(yīng)，奧氮平、喹硫平的抗膽堿能不良反應(yīng)較強(qiáng)，其他非典型抗精神病藥物抗膽堿能不良反應(yīng)相對(duì)少見(jiàn)。
氯氮平是第一個(gè)上市的非典型抗精神病藥，因其存在粒細(xì)胞缺乏癥的嚴(yán)重不良反應(yīng)，國(guó)內(nèi)外對(duì)該藥的使用進(jìn)行了限制，如要求治療前6個(gè)月內(nèi)每1~2周檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類，之后定期檢查。已上市的同類藥品中，如利培酮、喹硫平、奧氮平等也發(fā)現(xiàn)了此嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)報(bào)道還顯示，此類藥品引起白細(xì)胞減少/粒細(xì)胞缺乏癥不良反應(yīng)時(shí)，細(xì)胞計(jì)數(shù)下降較快，未及時(shí)治療會(huì)造成嚴(yán)重后果。
粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率隨患者年齡增加而增加，女性較男性患者易發(fā)病。因?yàn)榱＜?xì)胞缺乏癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確，因此任何抑制骨髓生長(zhǎng)的藥物(如卡馬西平和氯霉素等)都應(yīng)避免和氯氮平聯(lián)合應(yīng)用。
美國(guó)和歐盟對(duì)臨床試驗(yàn)的回顧性分析表明，伴有老年癡呆癥狀的精神病患者使用抗精神病藥物可導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。檢索國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，有關(guān)老年癡呆癥患者使用非典型抗精神病藥導(dǎo)致死亡率增高的研究和病例報(bào)道較少，風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知度較低。在國(guó)家藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中，已收到老年癡呆癥患者使用奧氮平片、富馬酸喹硫平片引起死亡的報(bào)告。
目前美國(guó)、加拿大等國(guó)家有關(guān)非典型抗精神病藥的說(shuō)明書(shū)已經(jīng)增加了非典型抗精神病藥可引起伴有老年癡呆癥的精神行為患者死亡率增高的警示，國(guó)內(nèi)部分企業(yè)的說(shuō)明書(shū)也增加了此項(xiàng)警示。
在我國(guó)，非典型抗精神病藥未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神病。提醒臨床醫(yī)師嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免臨床不合理使用。
﹡治療精神病，在合理用藥的基礎(chǔ)上，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行細(xì)微的思想工作，適當(dāng)調(diào)整生活和居住環(huán)境將會(huì)收到良好的協(xié)同效果。
﹡在品種眾多的抗精神病藥中，應(yīng)注意用藥個(gè)體化。如對(duì)興奮型者應(yīng)盡量選用鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)的藥，如氯丙嗪、氟哌啶醇；對(duì)淡漠退縮者應(yīng)盡量選用振奮作用較強(qiáng)的藥，如奮乃靜、氟奮乃靜、三氯拉嗪；對(duì)木僵型或緊張癥狀群者應(yīng)選用舒必利；對(duì)改善抑郁癥狀選用利培酮；對(duì)易出現(xiàn)較嚴(yán)重錐體外系反應(yīng)者應(yīng)選用氯氮平；對(duì)精神分裂癥發(fā)作或惡化選用喹硫平。但氯氮平雖較少引起EPS，但其抗膽堿的作用可出現(xiàn)便秘、口干、心動(dòng)過(guò)速、流涎、鎮(zhèn)靜和嗜睡。目前研究表明，老年人對(duì)氯氮平耐受性差，有較高的致粒細(xì)胞減少癥危險(xiǎn)性。
﹡藥物的劑量和療程應(yīng)予穩(wěn)定，抗精神病藥可采用漸增劑量的方法，不宜反復(fù)換藥。但也反對(duì)呆板用藥，應(yīng)根據(jù)身體情況、病情、耐受性不斷調(diào)整。
﹡避免用量不足或過(guò)量的兩個(gè)極端，因?yàn)樾〉娜談┝侩y以獲得良好的療效，而后者所產(chǎn)生的不良反應(yīng)與并發(fā)癥關(guān)系密切。維持療法可使用原治療劑量的1/5～1/3，長(zhǎng)期給藥或使用長(zhǎng)效(緩、控釋)藥物。
﹡兩種或兩種以上的抗精神病藥聯(lián)合應(yīng)用并不會(huì)提高療效，相反可致不良反應(yīng)。抗精神病藥不宜與抗抑郁藥、助眠藥合用，如誤用過(guò)量(或長(zhǎng)期使用)，會(huì)產(chǎn)生過(guò)度鎮(zhèn)靜作用致死。此外，服藥期間應(yīng)禁酒，并注意抗精神病藥的不良反應(yīng)，如有高熱、肌肉運(yùn)動(dòng)障礙、黃疸或病情轉(zhuǎn)急時(shí)，應(yīng)及時(shí)復(fù)查。
﹡非典型抗精神病藥均有致體重增加的傾向，治療過(guò)程中宜密切檢測(cè)患者的血糖、血脂水平。建議在治療過(guò)程中能夠指導(dǎo)患者注意飲食和適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng)，以免發(fā)胖。同時(shí)，美國(guó)精神病學(xué)會(huì)和美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)指出在精神分裂癥的治療過(guò)程中，如果體質(zhì)量增加大于5%，則應(yīng)考慮換用另外一種抗精神病藥物治療。
﹡臨床醫(yī)療人員應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格把握用藥劑量，一般來(lái)說(shuō)，奧氮平有效劑量為10~20mg/d，老年患者則不宜超過(guò)10mg/d;利培酮有效劑量為4~6mg/d，老年患者不宜超過(guò)2mg/d；齊拉西酮常規(guī)劑量應(yīng)當(dāng)控制在60mg/d之內(nèi)。用藥人員應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握藥物的使用劑量，避免因藥物劑量過(guò)大導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。如果患者在用藥期間呼吸、意識(shí)、血壓、心率等發(fā)生變化，醫(yī)療人員可在用藥后采取靜脈輸液加速排泄、活性炭吸附以及灌洗胃腸道等方法減輕不良反應(yīng)癥狀。
非典型抗精神病藥物所引起的不良反應(yīng)不容忽視。臨床醫(yī)務(wù)人員在藥物治療過(guò)程中應(yīng)密切注意觀察藥品不良反應(yīng)，及時(shí)處置，從而防止對(duì)患者造成藥物損害，提高治療效果。臨床藥師在平時(shí)的工作中應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，強(qiáng)化醫(yī)護(hù)人員的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)意識(shí)，重視藥品的不良反應(yīng)工作，保證藥品使用安全、合理、有效，確保臨床醫(yī)療質(zhì)量，減少不必要的醫(yī)療糾紛。通過(guò)積極正確的藥學(xué)干預(yù)可以有效防治精神病，并且能降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。
信息來(lái)源：國(guó)控上海藥事圈
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