揭密：中藥探索性研究都在做些什么？
日期：2016/1/28
藥品探索性研究起源
自2008年開始，國家食品藥品監督管理局對國家藥品評價性抽驗模式進行改革，由原來的分散抽驗改為現在的分散抽樣、集中檢驗，由“檢驗--合格率--藥品質量公報”模式轉變成“檢驗--探索性研究--綜合評價--發警告函或直接飛行檢查”模式。
何為藥品探索性研究？
探索性研究是指：在國家藥品抽驗過程中，除按照國家藥品標準進行檢驗并判定藥品是否符合標準規定之外，針對可能存在的質量問題，應用國家藥品標準以外的檢驗項目和檢測方法對藥品質量進行進一步分析研究的過程。探索性研究依據總局發布的《國家藥品計劃抽驗質量分析指導原則》（食藥監藥化監〔2014〕93號）開展，主要從處方、原輔料、生產工藝、包裝材料等方面對可能影響藥品內在質量的相關因素進行研究。
探索性研究結果不作為判定藥品合格與否的依據，可為進一步提升藥品質量水平、加強藥品監管提供技術支持。
國家評價性抽驗，是怎么樣進行的探索性研究的？
國家評價性抽樣，目前主要從處方分析、工藝分析、常規法定標準檢驗分析、探索性研究、總結建議幾個步驟。本文僅從中藥探索性研究話題開始，揭密它是怎么樣研究的
其中探索性研究主要從有效性、可控性（摻偽、摻雜、是否足額投料、指紋圖譜、多指標含量測定等）、安全性（二氧化硫檢查、黃曲霉毒素檢查、有機氯農藥殘留、重金屬及有害元素、染色劑的檢查、違規添加防腐劑及用量（特別是兒童用藥）、非法添加化藥如安神類、風濕類等
具體研究的步驟如下：
1、 處方分析
針對從市場上抽回的同品種不同廠家樣品，進行列表分析執行標準、各藥味處方量對比、輔料對比進行分析，找出不同點和差異。
2、 工藝分析
針對從市場上抽回的同品種不同廠家樣品，列出其工藝流程圖，找出不同點和差異。
3、 按照法定標準，按常規方法全檢進行評價分析
1） 性狀，所有廠家品種集中一起，對比分析性狀差異，拍照
2） 鑒別，所有廠家品種薄層色譜，集中一起，對比分析差異，拍照。
3） 檢查：水分、粒度、崩解、片重（裝量）差異……，一一列表分析。
4） 含量：列表分析。
摻偽、摻雜：原藥材處方分析，是否含有易摻偽、摻雜的藥材，如果有，建立相關的方法，對易摻偽、摻雜的藥材進行“非標檢測”
是否足額投料：針對法定標準，未建立鑒別或含量測定的藥材，采用非標方法建立相應的薄層鑒別（通過薄層鑒別，能夠快速鑒別出方中各味藥的投料情況。能夠鑒別出中藥投料的“真、偽”）、特征圖譜、含量測定，以評價是否足額投料或不投料性況
指紋圖譜：企業內批次重復性；企業間一致性
多指標含量測定：制劑整體性研究
投料規范性研究（使用摻偽、摻雜的藥材投料，使用偽品投料、不投料，少投料），以下示例，均為各藥檢所在進行國家評價性抽驗探索性研究中成藥，對所含藥材進行針對性的檢測，根據藥檢所公開培訓資料整理。
已進行探索性研究方向示例：
1、丹參與紫丹參、滇丹參混用
2、酸棗仁與理棗仁、枳椇子混用（檢驗方法：檢測波長：320nm。以斯皮諾素、6′′′阿魏酰斯皮諾素為對照品，理棗仁為對照藥材。結果判定：應檢出斯皮諾素、6′′′阿魏酰斯皮諾素；不得檢出理棗仁特異黃酮，如檢出，其紫外光譜不得與理棗仁特異黃酮相同。）
3、五味子使用南五味子替代投料或摻入（對南五味子中特異成分五味子酯甲進行檢查，檢測波長250nm。）
4、麥冬，使用山麥冬投料（山麥冬來源有湖北麥冬、福建麥冬。各麥冬指標性成分：麥冬: 麥冬皂苷D；湖北麥冬：山麥冬皂苷B；福建麥冬-短葶山麥冬皂苷C）
5、珍珠粉與貝殼粉、牡蠣粉等摻假
6、鹿角膠中牛皮源、驢皮源成分的檢測
7、龜甲膠中牛皮源、驢皮源成分的檢測
8、阿膠中牛皮源成分的檢測
9、阿膠是否投料或替代投料（HPLC/MS/MS方法，已查出有企業未投料）
10、牛黃鑒別種類（HPLC-ELSD、HPLC/MS/MS法鑒別牛黃種類）在檢出?；悄懰帷⒏拾蹦懰?、膽酸和去氧膽酸四個特征峰的基礎上，天然牛黃中?；悄懰崤c膽酸峰面積之比大于2.0，且不得檢出豬去氧膽酸；體外培育牛黃中?；悄懰崤c膽酸峰面積之比小于1.5，且不得檢出豬去氧膽酸。人工牛黃可檢出豬去氧膽酸。
11、含蜂蜜輔料制劑，對蜂蜜輔料的質量的評價（HPLC-ELSD法）蜂蜜含麥芽糖不得過5%；果糖與葡萄糖含量的比值不得小于1.0。
12、川貝母來源（DNA方法）
13、冰片中的樟腦
14、銀杏葉提取物非法改變提取方法，違法添加槐角苷
15、乳香、沒藥的摻偽，摻入松香（HPLC鑒別松香酸）
16、大黃摻偽，一般摻土大黃（TLC鑒別土大黃苷）
17、三七莖葉替代三七投料（HPLC，檢測三七莖葉皂苷）
18、羚羊角是否投料（顯微鑒別法，已查出有企業未檢出羚羊角）
19、人工麝香，是否有投料（GC/MS/MS方法，已查出有企業未投料）
20、血竭投料量分析（HPLC測定血竭素）
21、黃連染色（目前市面上黃連價格較貴，許多不法商販使用提取過或質量差的黃連染色，使其顏色鮮亮，以假冒真。常用染色劑：金胺O，采用HPLC法。）
22、血竭染色方面，（HPLC法檢出蘇丹I、IV）
23、朱砂染色方面（常用染色劑808猩紅）
24、朱砂可溶性汞（朱砂為“有毒”中藥，處方中含有大量朱砂，因此該藥是否有毒，是大眾關注的重點。研究資料顯示：朱砂中97%以上為不溶性成分硫化汞，不能被人體溶解吸收，對人體無毒害作用，少量的可溶性汞是可能被人體吸收的，具有危害性。采用恒溫孵育、ICP/MS測定方法，對其可溶性汞進行評價。結合工藝分析，20批產品中多數生產企業的朱砂工藝多采用直接粉碎法，而未超出限度的樣品，其生產工藝多采用水飛法。因此，提示“水飛”工藝在朱砂炮制中的重要性！處方中朱砂的工藝急需改成水飛法?。?/span>
25、雄黃中可溶性砷鹽
26、青黛有染色摻偽情況（孔雀石綠染色，薄層色譜可鑒別）
27、白礬存在重金屬及有害元素超標的風險
28、冰片摻樟腦（可用GC檢查）
二氧化硫檢查
黃曲霉毒素檢查
有機氯農藥殘留
重金屬及有害元素
染色劑的檢查（針對處方中含有易染色藥材，詳見下圖28種易染色的中藥材）
口液夜違規添加防腐劑、以及防腐劑用量（特別是兒童用藥）
安神類藥的非法添加（常用的22種安神類藥物：巴比妥、苯巴比妥、扎來普隆、異戊巴比妥、硝西泮、氯硝西泮、艾司唑侖、司可巴比妥、三唑侖、阿普唑侖、勞拉西泮、奧沙西泮、氯氮卓、地西泮、咪達唑侖、氯氮平，青藤堿、氯美扎酮、鹽酸文拉法辛、佐匹克隆、氯苯那敏、羅通定。）
……
其它補充檢驗方法批件見下面圖（注：圖片摘自來自中國食品藥品檢定研究院中藥民族藥檢定所 魯靜的PPT）：
 
對上述的方法，對所針對的品種探索性研究，進行匯總，評價該品種目前整體質量狀況。
并將所有廠家同品種，進行綜合打份，排列出廠家質量優劣順序。
探索性研究后，會形成一份結果報告，包括：對該品種的法定標準修訂建議，對工藝、處方；藥品說明書、內包裝、包裝標簽，以及對企業的控制建議等，最后報送給CFDA，作為監管的參考。
對于在探索性研究過程發現問題品種的企業，CFDA會發布“風險警示函”，收到該函的企業要小心了，也許飛檢組已到你們廠門口了。
藥企如何應對？
作為中藥企業有可能被“誤傷”，也即藥企購買了非法摻假或摻雜、染色的藥材，而進廠時有可能未能發現，投入了中成藥生產，結果被探索性研究檢查出來，藥監局飛行檢查，很可能GMP證書就此被收了。
不管是有意，還是無意。作為中成藥生產企業，都應該做好應對工作，充分地評估自己的產品可能存在的風險，特別是中藥材的來源可能存的非法摻假或摻雜、染色的藥材現象，要制訂好積極的應對措施，刻不容緩。
風險評估可以參考以下表格樣式，以復方丹參片為例：
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品種
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處方
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可能存在的風險
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采取的風險控制措施
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復方丹參片
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丹參、三七、冰片
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1、 丹參與紫丹參、滇丹參混用。
2、異性有機物不合格
3、三七可能混有蘆頭，導致三七莖葉皂苷檢查不合格。
4、冰片可能摻有樟腦
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1、 培訓采購、檢驗、藥材驗收人員識別紫丹參、滇丹參；建立丹參偽品紫丹參、滇丹參藥材標本，并培訓檢驗人員。
2、 丹參浸膏內控標準增加異性有機物檢查
3、培訓采購、檢驗、藥材驗收人員識別蘆頭；三七藥材內控標準，增加三七莖葉皂苷檢查。
4、 冰片目前法定標準已有樟腦的限度檢查。做好進廠把關即可。
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對于中藥材、飲片，摻雜、摻假等行為防不勝防，各位蒲友還可以參照《一個奸商的悔過書：75種常見中藥材、飲片造假全揭秘（必看！再發一遍！）》 （點擊文章標準可查看原文），同時多到中藥材市場走訪，積累經驗，建立好企業的風險防范措施，保障人民用藥的安全。
另附：28種藥材染色的非標方法目錄，具體方法可到蒲公英論壇下載。
信息來源：蒲公英
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