【明晰】不得不察的生物類似藥相關概念
日期：2016/2/19
生物類似藥近年來依然是國內外制藥界的熱點領域，在中國更是炙手可熱。面對專利保護已經或即將到期的許多生物藥以及龐大的市場，中國許多制藥公司(尤其是一些原來做化學仿制藥的公司)也摩拳擦掌，準備大舉進軍生物類似藥市場。
根據湯森路透的最新數據，全球在研生物類似藥數量最多的國家不是美國，而是中國。另外，國內外媒體也有關于生物類似藥的大量報道，一些國際大型生物公司和市場調研、咨詢公司也發表了不少有關生物類似藥的白皮書或專業報告。其中比較著名、在業內有廣泛影響的有：全球最大的生物技術公司安進發表的“Biologics and biosimilars: an overview”(生物制品與生物類似藥概述)，湯森路透公司發表的“An outlook on US biosimilar competition”(美國生物類似藥競爭展望)等。
那么，到底何為生物類似藥?
在介紹什么是生物類似藥之前，有必要先說說什么是生物藥，什么是生物制藥。尤其是生物制藥(biopharm, biopharmaceutical)，這是一個非常令人混淆、迷惑的概念。
乍一看或者狹義地說，生物制藥是指采用生物技術生產的生物制品(生物藥)，其對應詞是小分子、通過化學合成的化學藥(也包括采用化學合成方法得到的分子量相對較大的多肽等)。所以，生物藥與化學藥的根本區別并非藥品的分子量大小。現在的技術發展已經可以通過化學合成(自動化)的方式合成長達上百個氨基酸的多肽，分子量可達上萬，但這些藥(無論是試驗性還是臨床用的)都算不上生物藥，雖然多肽本身聽起來像是生物制品。所以，這個狹義的生物制藥只能說是大致等同于生物藥。但是，采用生物技術生產的藥并非一定是生物藥，因為不少小分子化學藥也可以采用現代生物工程技術在微生物體內合成。
廣義的生物制藥概念也包括化學藥。有多種原因導致生物制藥概念的外延。一是由有些藥的特點決定的。比如基于ADC技術(Antibody-Drug Conjugates，抗體藥物偶聯)的藥，這類藥盡管歸類于抗體藥，但顯然不是純粹的抗體，而是抗體或者抗體片段與化學藥通過特別的接頭(linker)偶聯而成，所以這類藥更像生物藥與化學藥的結合體。從這個意義上說，生物藥與化學藥并無嚴格的界限。二是目前幾乎沒有大型國際藥企(尤其是TOP 20)只做化學藥，越來越多的原來只做化學藥的傳統制藥公司開始進軍生物藥領域，其中百時美施貴寶(BMS)公司就是一個典型例子。另外，生物藥在藥品市場中的份額也逐年增大，重要性隨之增大，市場經濟的特點也決定了會有更多的制藥公司研發生物藥。
臨床應用的生物藥可謂多種多樣，目前至少包括：疫苗(包括預防性和治療性)、血液及血液制品、基因治療藥(我國和歐洲均已有批準上市)、器官組織、細胞(如用于治療的干細胞)以及重組治療性蛋白。
在生物藥中，最為重要的是治療性蛋白。在歐盟和美國市場，已有上百種蛋白質類的生物藥獲準上市，每年有上千億美元的市場銷售額，其中包括全球第一個生物技術藥、美國FDA在1982年批準的Humulin(即在大腸桿菌合成的人胰島素，用于治療糖尿病，轉讓自著名的基因泰克公司)。目前還有至少數以百計的蛋白類藥物正在進行臨床試驗。毫無疑問，以后會有更多的蛋白類藥物獲批上市。
而對于蛋白藥物而言，最重要的是抗體類藥物，約占蛋白藥一半的市場份額，所以，對于生物類似藥企業而言，要仿制的首要目標就是抗體藥，對于抗體類藥物，在本系列文章以后還會專文詳談。
治療性蛋白類藥物有多種多樣，根據其藥理活性可分為5類：1)替換人體內缺失或者不正常的蛋白；2)增強人體內已經存在的信號通路；3)提供新的功能或者活性；4)干擾人體內的某種分子或者器官組織；5)輸送其它化學藥或者蛋白。而根據治療性蛋白的分子類型又可分為：抗體藥、Fc(抗體可結晶片段)融合蛋白(此類蛋白也常被歸入廣義的抗體藥類別)、抗凝血因子、血液因子、骨增生蛋白、工程化骨架蛋白、酶、生長因子、激素(荷爾蒙)、干擾素、白細胞介素、溶栓劑等。
對于生物類似藥(biosimilar)的定義，各國并無統一的、標準的定義和看法。在我國，biosimilar至今仍有多種譯法，除了生物類似藥外，還有生物仿制藥、生物類似物等。2015年3月，CFDA在其發布的《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》文件中首次將biosimilar稱為“生物類似藥”。
筆者認為，“生物類似藥”的譯法最好，今后我國有必要將biosimilar譯名統一規范為“生物類似藥”。相比于化學仿制藥(generics)，生物類似藥和化學仿制藥的核心區別是生物類似藥只能與原研生物藥類似，而不可能完全一樣。
另外，從國際上看，對生物類似藥的定義，主要來自如下3個最為重要和有影響力的機構組織。
世衛組織(WHO)：“A biotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety and efficacy to an already licensed reference biotherapeutic product.”
試譯如下：與一種已經批準的參比生物治療產品在質量、安全性和效力方面均相似的生物治療產品。
歐盟EMA：“A biological medicine that is developed to be similar to an existing biological medicine (the‘reference medicine’). When approved, a biosimilar’s variability and any differences between it and its reference medicine will have been shown not to affect safety or effectiveness.”
試譯如下：與已經存在的生物藥(即：參比藥)類似的生物藥。在批準時，該生物類似藥自身的可變性以及與參比藥的任何不同之處均應被證明不影響仿制藥的安全性和有效性。
美國FDA：“A biological product that is highly similar to a U.S. licensed reference biological product notwithstanding minor differences in clinically inactive components, and for which there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity and potency of the product.”
試譯如下：與一種美國批準的參比生物產品高度相似，盡管無活性組分有小的差異；在臨床上和參比生物產品相比在安全性、純度與效力方面沒有顯著差異。
盡管上述三種定義不盡相同，卻是大同小異，并且都強調生物類似藥安全性的重要性。這個安全性主要是指病人或健康受試者身上的臨床安全表現，這也決定了生物類似藥必須要有臨床試驗來證明與參比原研生物藥相比有相似的安全性(當然還必須包括有效性等)。這也是生物類似藥和化學仿制藥的一大不同，對于兩者的不同，以后筆者將專文詳談。
信息來源：醫藥經濟報
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