國產仿制藥質量比原研藥相差遠：甚至無效
日期：2016/3/24
藍色小藥丸的價格依然堅挺。過去一年雖然是萬艾可專利到期的第一年，但中國消費者并沒有看到預期中的降價，100毫克一片裝，售價還是128元。治療男性性功能勃起障礙（ED）、俗稱“偉哥”的萬艾可，由美國輝瑞公司研發，在華專利于2014年7月1日到期。此前醫藥界普遍認為，到期后它會降價，十余家中國藥企也向藥監部門申請仿制萬艾可。
仿制是制藥產業中被允許的普遍做法。獲得專利的藥品被稱為“原研藥”，當專利到期后，其他藥企可使用藥物的化學合成物專利，自行開發配方工藝并合法生產仿制藥。醫學界的共識是，仿制藥在劑型、規格、給藥途徑、質量以及藥效和適應癥方面，都應與原研藥等同。在歐美市場，對于超過專利期的藥品，迫于仿制藥競爭壓力，藥廠多會主動降價，否則銷量可能大幅下跌。萬艾可在其他國家專利到期后，不乏降價先例。在泰國，萬艾可降價約30％；澳大利亞每粒萬艾可售價不到20元人民幣。
然而，艾美仕市場研究公司數據顯示：2014年，萬艾可在中國市場的銷量不降反增，增幅達47％。數據顯示，許多國外藥品專利失效后，在中國市場仍維持原價，銷量也未受影響。
中國的化學藥品市場多以仿制藥為主，國內醫藥市場八成以上為仿制藥。目前原料藥和制劑生產企業約4800家，這些制藥企業擁有化藥品種批準文號10.5萬個，絕大部分為仿制藥，仿制藥市場規模約為5000億元。仿制藥本以低價戰略本可能在市場上大有斬獲，卻屢屢敗于專利到期后的原研藥，原因何在？
藥效差距的秘密
在北京以打工為生的孫合林，近幾日藥箱告急。67歲的孫合林一個月前從老家山東到北京做木匠活，隨身除了糊口的工具，還帶著救急的降血糖藥鹽酸二甲雙胍腸溶片。半年前他在家鄉體檢時查出2型糖尿病。藥品是在一家縣級人民醫院開的。眼看藥不夠吃，孫合林在斷藥前一周拿著以前的藥盒到藥店買藥。新藥到手后，服用后孫卻隱約覺得不對勁，血糖不降反升，心跳過快、呼吸不暢，高血糖的癥狀似乎重襲。
孫合林懷疑買到假藥，于是到附近的社區醫院咨詢，結果發現藥品名字相同，但來自不同的生產廠家——同樣是“鹽酸二甲雙胍腸溶片”，一個是河北一家藥廠生產，另一個來自貴州一家藥廠。國家食品藥品監督管理總局（下稱食藥監總局）官方網站顯示，這兩種藥都是真藥，擁有相同的產品名稱，只是生產廠家與商品名稱不同。孫合林不明白，“一樣的名字一樣的藥，為什么效果不一樣？”
同大部分患者一樣，孫合林不了解中國制藥界存在的一種公開的秘密：幾十家甚至上百家藥廠仿制、生產同一種藥，藥效卻參差不齊。中國食品藥品檢定研究院（下稱中檢院）國際合作高級顧問金少鴻介紹，在治療的關鍵時刻，不少醫生傾向使用原研藥，因為國產仿制藥的質量與原研藥存在差異。
制藥業內人士估計，70％以上的國產仿制藥藥效與原研藥存在差距。食藥監總局藥品認證管理中心處長李正奇撰文稱，國產仿制藥總體質量比原研藥相差遠，有的甚至是安全的無效藥。
雖認為不能將所有仿制藥藥企一棍子打死，但齊魯制藥集團藥物研究院院長張明會、綠葉制藥集團法規與注冊部總監由春娜在接受記者采訪時也分別承認，國內部分仿制藥存在研究不透徹、質量控制不嚴格以致藥效不足的情況。
仿制藥與原研藥的有效化學成分應該是一樣的。原研藥專利到期后，有效成分的分子結構、劑量和理化特性都會公開。比如，“偉哥”的有效成分細節甚至在百度百科都能查到。但是，使這些有效成分能成功地按時在人體內釋放，才是藥品發揮藥效的關鍵。一粒藥，在經過患者的消化系統時，需在適當時間崩解、溶化，釋放出有效成分，被胃腸道吸收。
這個過程很有講究：如果過速，可能導致有效成分吸收太快，血清濃度峰值過高，帶來副作用，且藥效不夠持久；如果欠速，有效成分就可能來不及完全溶出就被排出，藥效則發揮不出。這個過程就要依靠藥品使用的輔料與制作工藝，這是藥企研發極為核心的資產。
以德國拜耳公司生產的阿司匹林腸溶片為例，拜耳擁有獨到的制劑技術，它可以使藥品在專利過期后依然規避挑戰，因為國內仿制藥無法在工藝上實現使藥品只在腸道溶解。“原研藥廠商，一般擁有多個工藝配方的專利。”中國醫藥質量管理協會副會長孫新生對《財經》記者介紹，新藥的專利期限是20年，而藥企在化合物、原料藥專利到期后，還擁有數年后才會到期的工藝配方專利，此舉可使專利藥的利用期限相應延長。
另外，藥品的輔料更扮演著關鍵性角色。輔料，大部分是高分子材料，有一定分子量分布，而非單一成分，這意味著很難使用簡單的含量指標檢測它。因此，同一名稱輔料，如果由不同企業生產，產品差別可能很大。有一些輔料品種，如出現一種或幾種特定雜質，其在使用環境下就會產生不確定的藥理作用，從而帶來安全隱患。
美國食品藥品監督管理局（FDA）規定，仿制藥審批時，也需申報藥品所使用的輔料，及輔料生產企業的生產規范證書（GMP）和檢驗報告（COA），提供分析數據。但中國對輔料的監管尚不嚴格。2006年出臺的《藥用輔料生產質量管理規范》中，沒有實行強制認證。
一位浙江藥企研發主管告訴記者，有的藥企為節省成本，在藥品審批環節，向監管部門申報質量較高的輔料廠商，進入生產環節時，就更換為廉價、質量次等的廠商。而在藥品制成甚至上市前后，通常不會被要求再次檢驗。
中國是原料藥的生產與出口大國，但是輔料的研發嚴重不足，新型藥用輔料幾乎全部依賴進口。張明會告訴記者，國內不少仿制藥藥企使用與原研藥不同的輔料進行生產，這是導致仿制藥與原研藥藥效差異的原因之一。
2014年9月轟動一時的“毒膠囊”事件就事發于輔料。案中，浙江一家藥用輔料企業用工業明膠生產藥用膠囊，進入制藥企業，導致9000萬粒鉻超標毒膠囊流入市場。“毒膠囊”事件是輔料管控不嚴的極端事件。絕大多數由于工藝和輔料導致藥效不足的仿制藥，在生產與流通環節是低效藥或者無效藥。雖然這種藥不致產生危害，但藥效不夠，既耽誤治療時機，也有可能延長患者的痛苦、病程。
比如，精神障礙疾病患者需要定期服用氯氮平，以使病情穩定在可控范圍內，配合其他治療方法實行診治。氯氮平本身具有副作用，患者服用后會出現白血球降低的癥狀。一位制藥業資深人士向記者透露，他們在研究中發現，服用國產氯氮平的患者中，很少出現白血球減少的情況，這說明該藥的藥效是不足的。精神障礙疾病患者如果不能得到有效藥物的幫助，有些人會產生暴力攻擊傾向，甚至有自殺行為。
綠葉制藥集團法規與注冊部總監由春娜告訴《財經》記者，對于治療時間窗口寬的藥品，如果藥品本身藥效不足，患者只要多服用一些就可以，對病情本身不會有多大影響，但針對一些特殊的病情，藥效直接關系到病情的控制。
審評標準的欠賬
仿制藥中不少藥效不佳這一事實，已被監管部門、相關行業協會和多數制藥企業承認。作為控制藥品上市的門檻，藥品的審評標準過低，當負首要責任。
2000年以前，國內藥界首要解決的問題是藥品緊缺性，仿制藥審批權掌握在各省衛生部門手中，此一“草莽時期”，仿制藥獲批相對容易。
涉及仿制藥安全和有效性的審評標準過低，導致大批本來不具備生產仿制藥能力和資質的企業也輕易拿到藥品批號。在藥品審批最瘋狂的2005年，超過10000種藥品通過審批上市，2006年達到頂峰。而這一時期的藥品仍然是目前中國藥品市場的主力。
北京一家藥企研發負責人披露，他在2001年攻讀博士學位期間，曾與兩名合作者一夜之間通過文獻拼湊，完成一種仿制藥“研發”，后來將該藥賣給一家藥企并通過審批，至今還在生產、流通。
2007年《藥品注冊管理辦法》修訂，在一定程度上規范了仿制藥的審批程序。不過，標準過低的問題仍未徹底解決。比如，是否選擇原研藥作為仿制對象決定了仿制藥的藥效，可是該辦法允許在無法獲得原研藥時，可選用已上市的國產仿制藥作為參照物再仿制。
拿仿制藥作為仿制標準，很容易導致“越仿越不像”。孫新生稱，藥品仿制本難以達到與原研藥100％一致，每一次仿制可能帶來20％的誤差累積，如果越仿越低，與原研藥藥效就相去越遠。
《藥品注冊管理辦法》允許拿仿制藥做標桿，一定程度上是出于無奈。早期，進口藥品難以獲得，缺少獲得原研藥的合法途徑，情非得已之下，只好允許藥企以仿制藥作為仿制標準。
但這一漏洞被眾多藥企利用。食藥監總局藥品審評中心特聘專家程魯榕透露，像卡維地洛片、馬來酸依那普利片等制劑，國內市場已有原研藥，一些申報機構提交的試驗卻并未選用。FDA專門出版了一本“橙皮書”作為“金標準”，錄入所有專利到期的原研藥，規定仿制企業必須從中選擇仿制對象。中國還沒有類似的“金標準”。
對于仿制藥藥效的判斷也出現歧路。判斷仿制藥與原研藥藥效是否一致，中國監管部門的主要依據是體外溶出曲線，如果仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，則兩者生物利用度一致的概率達90％。
體外溶出曲線的試驗方法是，在容器中模擬出人的腸胃環境，然后投入藥品，測量溶出曲線，這條標準可以使大量仿制藥現出原形。據《中國醫藥報》報道，2008年國家評價性抽驗中，發現按照當時的質量標準，首檢仿制藥幾乎100％合格，然而沒有一個仿制藥品的體外溶出度曲線與被仿制藥品一致，且相當一部分藥品溶出曲線與原研藥相差甚遠。
孫合林的鹽酸二甲雙胍腸溶片，國內多家藥廠生產，商品名稱甚至都不一樣。溫州醫學院附屬第一醫院藥劑科主任藥師張秀華對市面上常見的鹽酸二甲雙胍進行了對比研究，結果發現，6個廠家生產的普通片和4個廠家生產的緩釋片含量均符合藥典規定，但溶出參數差異明顯。
嚴格的把關標準是將“生物等效性試驗”作為必要指標，即需比對仿制藥和原研藥在人體內藥物有效成分總體吸收程度和血液中能達到的最高藥物濃度。這一實驗被寫入美國的“Hatch-Waxman”法案。
中國《仿制藥品審批辦法》也規定，申報藥企需在第三方臨床研究機構進行生物等效性試驗。但這一事關仿制藥生死的試驗，卻未被認真執行。調查顯示，同一款仿制藥送到國內不同實驗室做生物等效性試驗，參數可能會相差17倍，同一實驗室之間的參數也可能相差3倍-4倍。
一位藥業資深人士分析，數量眾多的小藥企為了得到藥品批號，鋌而走險，與第三方試驗機構勾兌，修改試驗數據。一場生物等效性試驗的費用為30萬元到60萬元，對一些小醫院來說，可能向藥廠妥協，在數據上做手腳，甚至連試驗對象的人數都不足。
企業上報藥品審評部門的往往是好看的數據，因此，“生物等效性實驗從沒聽說失敗的，公開報道都是一次性成功”。上海市食品藥品檢驗所副主任藥師謝沐風告訴記者，由于在法規上信任第三方生物等效性試驗結果，監管部門一般也不會進行復查審核。
如果上市與監管的標準低，大部分企業自然會依照最低標準實行生產，能減的成本盡量砍掉。謝沐風說：“要求20分可以及格，企業一般認為做到21分就可以了，做多了就覺得是浪費。”
藥企前路
對中國仿制藥藥企而言，決定其生存的因素很大程度并非是藥品藥效，而仰仗于與醫院的關系。不過，一旦藥效被提上監管日程，也意味著淘汰低端仿制的生死關頭來臨。
事實上，對各國而言，仿制藥皆不可或缺。美國仿制藥協會報告顯示，2013年仿制藥為美國健康系統節約高達2390億美元的經費，這一數據尚未將品牌藥品公司面臨仿制藥競爭時打折等可能發生的費用下降考慮在內。
從公共政策角度看，仿制藥可以讓國人得到相對便宜的藥品，降低醫保支出。不過，艾美仕市場研究公司特約評論員文章稱，按照國際市場的經驗，仿制藥的價格再低，也會保持在原研藥價格30％左右。
遺憾的是，目前中國仿制藥的價格只有原研藥的10％。超低價格使企業不得不在質量上妥協。壓縮中國藥企利潤的是手握用藥權的醫院。上述制藥業資深人士表示，在藥品的流通環節，醫院處于強勢地位，藥企根本沒有議價權，“中國藥企的平均利潤連15％都沒有”。
研發一個仿制藥品種，花費一般在50萬－200萬元，再加上生物等效的臨床試驗投入約50萬－100萬元；除這些成本，出廠價中還要加上審評的公關費用。出廠價區區幾元，到患者手中或為數十元的藥品，除17％稅費，還包括配送公司6個－8個點的配送費，代理商30個點的費用，公關費約20％的費用，其主要用于打通醫院的關節。這樣藥企不在質量上克扣很難獲得預期利潤。此外，一個藥品往往面臨幾十上百家仿制，這使國產仿制藥惡性價格戰頻起，也進一步擠壓了利潤空間。
2015年7月11日，食藥監總局局長畢井泉公開表示，忽視質量療效盲目追求低成本、低價格，只能誘導企業購買最便宜的原輔料、按最低的標準投料生產藥品，其極有可能是安全無效的劣藥，甚至假藥。
價格戰也集中體現在仿制藥業的產業集中度低下。FDA針對美國在1999年—2004年中仿制藥的價格與生產廠家之間的數量關系做過統計，結果顯示，當仿制藥廠家只有兩家時，仿制藥價格為原研藥的52％；當生產廠家數目增至10家時，其價格降至原研藥的26％；當生產廠家數目接近20家時，仿制藥的價格僅為原研藥的6％。
為了扭轉諸多弊端，政府頻頻釋放將對優質仿制藥給予政策優惠的信號。國務院在《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》中承諾，“通過質量一致性評價的，允許其在說明書和標簽上予以標注，并在臨床應用、招標采購、醫保報銷等方面給予支持。”
按畢井泉的表述，未來對于與原研藥療效一致的藥品，食藥監總局會允許企業在藥品外包裝上印出明顯標識，以便醫生和患者識別選擇。食藥監總局副局長吳湞認為，質量提升以后的產品，價格肯定會提高，按照高標準生產，自然會抬高仿制藥成本，“低價格就沒有好藥”。
有些藥商已經有不如歸去之感慨。“只做仿制藥是沒有前途的。”一家藥企研發負責人五年前轉戰新藥研發，現已有兩個新藥在審評名單中排隊，他相信仿制藥的發展潛力有限。迫于轉型攻堅期壓力，不少藥企獨辟蹊徑，通過OEM貼牌或者自主品牌的方式把國產高質量仿制藥打入了歐美等發達國家市場。這種類似于電子產品行業的代工生產能否為這些藥企謀得生路，還有待觀察。
改革阻力重重
當經濟體量和民生需求發展到一定階段，變革必然產生。1962年美國國會通過藥品修正案，首次提出藥品不僅要“安全”，還必須“有效”。如今，中國正經歷這一痛苦過程。上世紀末，中國開展對藥品研究、生產、流通等環節實行質量管理規范的認證制度，從藥品生產全過程加強藥品質量安全控制。在那一輪整治中，藥品審批實現地標升國標，藥品生產企業實現GMP認證，藥企由原來的7000多家縮減到4000多家。這些措施使仿制藥的研制水平、質量和安全性顯著提升。
安全性基本保障后，有效性開始得到監管部門與社會輿論的關注，這是近幾年的趨勢。2006年，鐘南山院士在“兩會”期間向藥監部門發難，質問為何一時間出現如此多藥號。此后，藥監部門再度展開對藥品行業的整頓，雖然淘汰了一些企業與藥品，但整頓仍局限于質量控制。
自2007年以后，食藥監總局收緊了仿制藥的審批標準，新增仿制藥的質量得以提升，但數量龐大的歷史欠賬，仍將仿制藥的整體質量拖累在較低水平。
從2009年開始，國仿藥的藥效問題逐漸成為關注焦點。由春娜分析，媒體報道借助個別案例，將部分藥品存在的問題上升為對整個行業的拷問，助推了監管部門整治的決心。為將藥效欠佳的仿制藥驅逐出市場，國務院在《國家藥品安全“十二五”規劃》中提出，對2007年前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質量一致性評價，未通過評價的仿制藥將被注銷。食藥監總局成立仿制藥質量一致性評價工作辦公室（下稱評價辦公室），負責具體實施上述規劃。
據了解，其工作流程自下而上進行，先由評價辦公室確定評價方法、標準等，省級藥監部門負責資料受理、生產現場檢查和抽樣檢驗，評價辦公室組織專家委員復查。然而，部門間既得利益者的博弈，使實質進展緩慢。評價辦公室前期目標是完成75個基藥品種，中檢院至2015年4月20日初步完成34個品種的方法研究，經專家審核通過9個品種的評價方法，41個品種正處于方法研究階段。這些工作按計劃，本應在2013年至2014年完成。
按“十二五”規劃，570種納入國家基本藥物目錄和臨床常用的化學藥在2015年前完成。570種常用藥品涉及2400家企業，3.3萬個批號。業界的共識是，2015年的目標根本無法按時完成。
從技術上分析，仿制藥一致性評價不存在難題。“日本已實行18年，技術很成熟，問題在于決策者能否下定決心。”一位地方儀器藥品檢驗所官員對《財經》記者表示。1998年，由于仿制藥藥效低下，日本啟動“藥品品質再評價工程”，對于藥效達不到要求的藥品，管理部門給予企業一定時間，允許其二次開發，在這一時間內還無法完成的就必須撤銷批號。
20世紀70年代，美國也通過生物等效性評價，淘汰了約6000種不合格藥品。一旦動真格提升藥效，就意味著要砍掉一大批不合格的藥企。計劃2015年完成的570種藥品，每年為藥品行業創造大量的產值。地方食品藥品檢驗所的官員表示，“革命就要動既得利益者的‘奶酪’，不規范的藥廠將損失最大，而它們都是在當地很有影響力的企業，必然試圖影響相關部門的決策者。”
持有仿制藥批號的藥廠，多是地方利稅大戶，解決當地就業問題，一直受到地方保護主義的庇護。中國醫藥聯盟發布的一項“中國藥企員工人數排行榜”顯示，162家上市藥企總人數近52萬人，占中國總人口數的萬分之四，表明2500人中就有一個醫藥人。
另一方面，一些藥品行業協會、藥企力推這項工作，輻射到政府部門的壓力也大。中檢院一名仿制藥一致性評價工作負責人卸任后，在微信朋友圈感嘆說，“終于可以睡個踏實覺了。”這引發明白個中緣由的友人紛紛點贊。中檢院負責仿制藥一致性評價工作標準制定與執行，該負責人所在的部門經常受到上級單位與媒體的質疑。“要推動這項工作，必須有一個正確的工作理念，是為了促進民眾安全有效用藥，而不能過多考慮藥企的生死存亡。”孫新生說。
2015年下半年，相關部門動作頻繁。7月22日，食藥監總局啟動藥物臨床試驗數據真實性核查工作；7月31日晚，該局再發加快解決藥品注冊申請積壓問題征求意見公告；8月18日，國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，核心就是提高藥品的質量，通過改革來促進醫藥行業產業的結構調整和轉型升級。其中明確提出，力爭2018年底前，完成國家基本藥物口服制劑的一致性評價工作。屆時，未通過評價的基藥口服仿制藥，可能不得上市。這顯示了整頓仿制藥的緊迫性。
上述藥業資深人士估計，“一致性評價可能會刷下一大批藥品批準文號。”而具有競爭力的企業也隨風而動。齊魯制藥成立了一個旨在提高質量與藥效的精品工程項目。評價工作由每個藥品的原研發團隊進行，原研藥由各團隊上報，負責采購的部門統一采購。張明會說，“要在原研方面投入更大精力與資金，因為審批將趨向嚴格，好的影響是，仿制藥審批的速度有望加快。”
經歷過幾輪大型的整頓活動，可以預見很多靠以前的批準文號吃老本、缺乏創新和提升質量能力的藥企，一旦失去批號也就被淘汰了。隨之，參與仿制藥的企業將減少。不過，張明會表示，對制藥行業的整頓不能依靠一陣風或者疾風暴雨似的改革，而是要制定長久的、連貫的、科學規范的管理制度與規范。由春娜認為，接下來的標準制定與企業自查階段也不能過急推進。
仿制藥藥效攸關全體國民的生命健康。自2015年7月以來，一場大刀闊斧的變革在中國藥品行業風聲雷動。然而，諸種弊端能否隨藥品市場的大洗牌得到清算與整頓，中國仿制藥的藥效問題能否迎刃而解，仍是一個巨大問號。
信息來源：蒲公英
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