【焦點戰】丙肝神藥中國設獨特專利，本土仿制藥企如何突圍？
日期：2017/4/12
飽受爭議，索非布韋終入華
在過去的25年間，得益于新藥研發與推廣，丙肝的治愈率（SVR原意為病毒應答率）從開始時候的個位數，上升至干擾素聯合利巴韋林治療后的30%，而到了2014年末隨著肝病新藥DAA的出線，丙肝治愈率已經突破了90%。
而在所有DAA類藥品中，最受患者與醫生歡迎的便是即將在國內上市的吉列德丙肝藥品“索非布韋”，治愈率接近100%。
3月15日，吉利德宣布旗下治療丙肝“神藥”索非布韋（Sofosbuvir）在中國提交上市申請獲得承辦受理，這意味著索非布韋有望在18年初在國內上市。
為什么索非布韋的獲批會受到如此大的關注呢？
即將上市的索非布韋很大程度上降低了丙肝治療的門檻，治愈率高達90%以上，處方量也急劇上升，被視為人類醫學的偉大進步。但同時，其藥價高也飽受詬病。該藥1療程12周的無折扣價格為84000美元，高達1000美元/天。隨后上市的Harvoni一療程12周的價格更是高達94600美元。
中國是一個肝病大國，大量患者飽受丙肝病痛的折磨，他們迫切需要高效且可以價格能夠被承受的DAA類藥物，這使得國內DAA類藥物潛在市場巨大，一場圍繞著索非布韋相關專利的攻防戰硝煙四起。
硝煙彌漫，獨特專利布局
1. 吉列德最冒險的收購，神藥如何誕生
2011年后，由于抗艾滋病藥物市場的放緩，吉利德與其他大型藥企一樣，試圖在抗病毒藥物領域尋找新的突破口。他們的目標不約而同的瞄向了丙肝，在美國有超過300萬丙肝患者，而全球還有1.5億人患有該疾病，長期以來這些患者只能靠注射副作用明顯的干擾素還控制丙肝病毒，他們對于新藥有著急切的渴求。
但不同于傳統的研發方式，吉利德的管理層并沒有簡單地加大研發投入，而是要求研究人員檢索每一種在研的競爭化合物并進行測試，以期最快找到最佳丙肝藥物原型。而最終Pharmasset公司開發的實驗藥PSI-7977落入了吉利德管理層的眼中。
2011年的11月，吉利德以總價110億美元的天價拿下了PSI-7977。要知道當時作為初創公司的Pharmasset沒有產品投入市場，前一個財年更是虧了9100萬美元，吉利德公司的收購價卻較Pharmasset股票同期的交易價高出達94%。
然而最終這一在當時并不為人看好的收購為吉利德在2014年帶來了超過110億美元的收入，直到今天仍是藥企并購的經典案例。
2. 不滿足于現狀，吉列德的二次研發與全球布局
吉利德通過對Pharmasset收購得來的直接抗病毒藥物（DAAs）相比傳統給藥方案，療效顯著提高且不良反應降低，實現了丙肝治療領域的突破。
但吉利德并未滿足于現狀，在后續研發中對于DAAs根據其針對的靶點不同，可分為NS3 /4A蛋白酶抑制劑、NS5B多聚酶抑制劑及NS5A 抑制劑等。結合臨床數據，目前已進入臨床測試或獲批美國上市的化合物已多達8種并為之進行了PCT申請。
此外，吉利德還就HCV的不同基因型的應答率進行了臨床研究，通過與其他藥物組合而成復方治療在索非布韋的基礎上研發了Harvoni（吉二代）以及球首個用于治療全部 6 種基因型丙肝的新組合藥物Epclusa（吉三代）。
3. 進軍中國市場的獨特專利策略
索非布韋于2013年11月獲得歐洲藥品管理局(EMA)人用醫藥產品委員會(CHMP)的批準建議；2013年12月獲得美國FDA的批準(作為首個被批準用于丙肝全口服治療方案的藥物)；2014年1月獲得歐盟批準(可用于丙肝抗病毒治療方案)。
FDA橙皮書中列出的核心專利包括化合物專利US7964580B2，US8334270B2，US8580765B2，US8618076B2，US8633309B2以及組合物專利US8889159B2，在中國的同族分別為核心物質專利CN101918425A和CN102459299A以及組合物專利CN104039319A。
除了橙皮書列出的核心專利以外，吉利德公司在我國對于索非布韋進行了系統的專利布局，涉及索非布韋的制備方法、晶型、組合物、聯合用藥等。例如：
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CN102858790A要求保護索非布韋晶體及其制備方法；
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CN104144682A要求保護包含有效量的抗病毒化合物ledipasvir和有效量的索非布韋的聯用制劑；
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CN104487442A要求保護包含索非布韋和抗病毒通式結構化合物的藥物組合物；
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CN103328480A要求保護包含索非布韋和抗病毒化合物咪唑基咪唑的藥物組合物；
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CN104244947A要求保護包含有效量索非布韋和病毒唑的藥物組合物及其治療HCV感染的治療用途；
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CN104244945A要求保護包含索非布韋的組合物及其降低患有HCV的人體內病毒載量的方法等。
國內仿制藥企業如何突圍？
國內已經有企業布局丙肝病毒DAA治療了，CFDA有記錄的國內自主研發丙肝DAA的企業只有三家：東陽光、銀杏樹和歌禮。NS3/4A蛋白酶抑制劑，包括蘇州銀杏樹的賽拉瑞韋、杭州歌禮從Roche引進的danoprevir（ASC08）、正大天晴從BioLineRx引進的BL-8030。由于原研公司涉及索非布韋的專利到期尚早，國內企業該如何應對？
1. 尋找吉列德申請中的失敗點
目前，吉利德關于索非布韋的專利在中國申請處于審查狀態，這些專利申請的授權走向、保護范圍以及權利的穩定性等問題將最終決定國內仿制藥企業能否跟進仿制的重大因素。由于吉利德關于索非布韋的專利申請在印度遭遇了駁回，因此吉利德在中國的專利申請能否通過也存在疑問。同時，即使其專利順利通過授權，專利保護范圍是否足夠，前后藥是否都進行保護，都會有影響。
此外，tegobuvir，vedroprevir，ledipasvir的化合物專利在中國已獲得授權，雖然目前上述藥物并未單獨推向市場，但仍會對后續藥物聯用組合物的實施形成有效的保護，也有必要加以研究。
2. 基于已有專利尋求突破
藥品專利的保護范圍往往并不非常廣闊，因此國內仿制藥企業應該研究重點主要集中在聯合用藥、晶型、制備方法改進和結構修飾改造等方向上。
參考偉哥的同類藥物，仿制藥企業通過藥物化學的方法創制替代或改進結構的藥品——與萬艾可作用機理完全相同的伐地那非（德國拜耳公司）、米羅那非、烏地那非等被成功研發和上市，并在藥理、毒理、臨床效果等一些方面優于萬艾可，成功地突破了原專利的保護范圍，實現了專利技術的再創新。
在已知藥物基礎上進行結構改造研究，以期獲得相近或者更好的治療效果會比開發一個新藥所耗費的時間與投入要少得多。如果能夠成功突破索非布韋專利的保護范圍，則能讓仿制藥的“新藥”在索非布韋專利到期前進入市場，利用研發成本低的優勢進行競爭，還能領先其他仿制藥企業占領市場。
后記
原研藥與仿制藥的矛盾常在，勝負往往在于專利布局與處理。吉利德專利運營布局大膽、嫻熟，從而獲取重磅化合物及衍生產品、方法的抗丙肝藥物專利庫并成功取得了豐厚的回報，其在并購企業、申請專利及運營策略值得關注與借鑒。
而國內企業則面對中國龐大抗HCV病毒市場需求以及吉利德涉及索非布韋的專利到期尚早情況下，應當關注吉利德專利申請情況的變化，并加大研發投入上去打破吉利德的專利保護范圍，盡早研發推出DAA類藥物攻占市場。
信息來源：E藥經理人
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