深度研報：醫藥行業已瀕臨致命衰退！
日期：2018/6/3
作者Kelvin Stott，系諾華制藥公司的研發組合投資管理經理
第一部分：行業已面臨致命的衰退
像許多行業一樣，制藥公司的商業模式從根本上依靠有成效的創新，通過為患者提供更多利益而創造價值。此外，可持續的增長和價值的創造依賴于穩定的研發效率和正數的投資回報率，以此方可推動未來的收入，并將收入重新投入研發。然而，近年來，一個現實越來越清晰：制藥業在研發效率方面下滑嚴重，存在著嚴重的問題。
很多分析師（主要有德勤和BCG）都試圖用投資的內部收益率（IRR）來衡量大型制藥公司的研發生產率，但在每個案例里，分析都是高度復雜和令人費解的（因此存在疑問），因為它取決于許多詳細的假設和個別產品層面的前瞻性預測。在這里，我首次引入了一種更簡單、更健全的方法來計算制藥公司在研發方面的投資回報，這種方法以業內真實的歷史損益數據為基礎，而這些數據非常可靠和詳盡，并易于獲取。這一新的分析證實了其他分析師的結論，即整個制藥行業的處于下滑之中，但在本文中我也探討了潛在的驅動因素，并做出具體預測：即整個行業已瀕臨致命的衰退。
一種測算研發效率/內部收益率（IRR）的簡單新方法
制藥公司的業務模式主要包括對研發進行一系列的投入，若干年后，這些產品投放市場時將會產生回報，作為這些投資的利潤。然而，由于每種產品的投資和收益都是多年分期付諸實施，也并不是所有的產品都投入市場，情況比較復雜。實際上，絕大多數產品根本不能上市與客戶見面，它們會失敗在研發的不同階段，并產生投入成本。
現在我們可以通過僅考慮行業整體的平均投資回報率來大大簡化這一情況，而這也是我們最感興趣的。我們簡單地假設，任意一年的所有利潤都來自上一年度的投資，這兩年即為平均投資周期，即從研發投入的中期到銷售高峰期。恰好，制藥企業平均投資周期相對穩定和明確，因為一個新藥標準的專利期固定為20年，而且從歷史數據看，從始至終的研發周期穩定在約14年左右。因此，平均投資期約13年，從研發階段的中期后有7年，再加上另外6年來達到銷售的高峰期，隨后專利到期，排他性保護消失。
對這種方法，人們可能會存在一個潛在的爭論，那就是一個項目研發后期的支出往往要比研發前期多出許多倍。盡管如此，我們必須記得，我們在前期投入的項目數量要比研發后期多得多，這是研發管線的一個自然屬性。因此，總研發投入在整個研發時間表上的實際表現為均勻分布的狀態。而且，正如我下面所顯示的那樣，在任何情況下，計算出的回報對于這個單一假設也不是很敏感。
在我們用這個簡單的方法計算投資回報之前，還有一個小而重要的細節需要記?。貉邪l投資的凈收益不僅包括由此帶來的利潤（EBIT），還包括未來的研發成本。這是因為未來的研發支出是以前投資創造的利潤的可選用途。
因此，現在我們可以將平均投資回報率（IRR）計算為這三者的年復合增長率：過去的研發投資、由此產生的利潤（EBIT）、并加上未來的研發成本，如下圖所示，來自EvaluatePharma的行業損益數據：
現在我們得到以下一個簡單的公式來計算任何一年制藥企業研發的內部收益率（IRR）x：
IRR(x) = [ (EBIT(x+c) + R&D(x+c)) / R&D(x) ]^(1/c) - 1
其中c是平均投資期13年。
新藥研發的投資回報正在迅速下降
應用這個簡單的公式去擬合由EvaluatePharma匯總的多年損益數據，我們可以看到下圖所示的下降趨勢，這與德勤和BCG發布的報告完全一致：
從這個分析中看到的最可怕的事情是，20多年來，投資回報率的下降趨勢非常的穩定和持續，且速度很快。而且，這些結果證明，目前制藥企業的研發投資回報率已經低于資本的成本，并預計在僅僅2到3年后就將歸零，盡管整個行業都在極力嘗試改進研發，試圖扭轉這一趨勢。
我在前文提到，這個分析是基于一個假設，即平均投資周期是相當穩定和明確的，但下面我們看到結果對這個單一假設不敏感。下降的趨勢、以及2020年的預期內部收益率降到0％都很清楚：
那么是什么推動了這個趨勢呢，為什么我們對此還無能為力呢？
邊際效益遞減規律
有許多不同的原因可以用來解釋新藥研發效率穩定的下降趨勢，包括臨床試驗的成本增加和時間拖長、研發成功率的下降、監管條件更加嚴格、來自付款人及供應商的壓力增加、更多仿制藥的競爭，等等。但有一個根本性的原因將所有這些因素結合在一起：邊際效益遞減規律。
由于每一種新藥都提高了當前的標準，這只會提高下一個藥物進入這
市場的標準，使研發更加昂貴，難度更大，也不太可能實現任何漸進式的改善，同時還減少了未來可能的改善空間。因此，我們越是提高醫療標準，繼續改善療效就越發困難和昂貴，所以即便我們花費得越來越多，卻也只能獲得越來越少的療效改善，為患者帶來的收益也越少，從而導致投資回報率遞減，如下所示：
但為什么上面的分析顯示，內部收益率將線性下降，在2020年時會達到0％？會不會下降速度逐漸放緩，呈現出曲線狀，這樣內部收益率永遠不會達到0%？
不。0％的內部收益率就是盈虧平衡，即你能拿到的等于此前投入的，但是任何在制藥公司工作的人都會很清楚，你很容易損失掉所有之前的研發投入，因為絕大多數藥物的研發都會失敗，沒有任何回報，所以理論上，內部收益率的下限可以是負的100％。沒有理由認為內部收益率應該在0％甚至-100％之前停止下降，除非投資者的有限耐心被耗盡。
為了進一步說明邊際效益遞減規律如何作用在制藥企業的研發中，我們假設有200個潛在的藥物開發機會，為開發該機會而投入的期望成本（投資）由隨機指數分布來定義，經過平均13年的投資期后，產生收益的期望值（回報）也由獨立的隨機指數分布來定義。每個機會的期望內部收益率（IRR）由以下公式給出：
IRR = [ eReturn / eCost ] ^(1/13) - 1
現在，我們按它們預期的內部收益率為所有這些潛在的研發機會分級并排優先級，就像在制藥行業里，我們通過的預期投資回報率來選擇藥物開發項目并排優先級一樣，這就是我們看到的結果：
請注意，這里的內部收益率曲線也是保持完美的線性下降趨勢，直接穿越了0%的內部收益率，這正是我們上面對制藥研發效率的分析所看到的！ 這個影響是相當驚人的：
制藥企業研發投資回報正在下降，而這正是因為我們反復考慮投資機會的優先級所致。
本質上，新藥的發現就像石油鉆探一樣，我們不斷地排優先級，把最大、最好、最廉價、最容易、且預期回報率最高的機會放在最前面開采，而那些吸引力較小的地方將留待以后開發。到最后，遺留下來可供開采的資源會令我們入不敷出：
對制藥行業的啟示和預測
考慮到制藥企業研發的投資回報率的穩定下滑遵循著邊際效益遞減規律，而這又是我們給研發投資機會排優先級而造成的自然而然的、卻又不可避免的結果時，那么，這個行業最終又會如何呢？
我們可以簡單地把內部收益率穩定的線性下降趨勢進行外推，然后應用之前我們用來計算過去內部收益率的相同公式，反過來去計算，以預測未來行業將如何演變。我們可以看到：
喔！如上圖所示，我們看到的是，整個制藥行業已瀕臨無力扭轉的下降趨勢，并將在未來的2到3年內開始萎縮！
這似乎不可思議，但請記住，這并非武斷地唱淡。這是邊際效益遞減規律的直接數學結果，我們已經看到了前面的分析過程，而且我們也已經通過生成有限投資機會的隨機數、再為此排優先級來模擬這一過程。
那么，隨后會發生什么？這些真會發生嗎？
制藥業破產的商業模式
下面的示意圖很好地說明了這種情況：
我們所看到的是一個正在進入惡性循環中的行業，該行業正在負增長，并且無力扭轉下滑趨勢，因為它的基本商業模式已經被邊際效益遞減規律所淘汰：研發效率的降低和投資回報的減少導致銷售額增長的減少。最終，增長變為負數，銷售開始收縮。銷售額的減少會導致重新投入到研發中的資金的減少，導致銷售進一步下滑。惡性循環不斷持續，直到這個行業萎縮到消失。
下圖進一步展示了這個原理，即創造的價值是如何轉向負數的：
行業的生命周期和重生
那么這會發生嗎？制藥公司是否真的有一天會萎縮到消失，我們還能做些什么來阻止其發生？
簡而言之，是的，這會發生、并且將要發生。我們知道制藥企業將要萎縮到消失；而且，沒有，我們沒有辦法阻止它。我們知道這一點，是因為內部收益率的穩定下滑是排優先級而造成的不可避免的結果，盡管我們一直在努力嘗試減緩、阻止、和扭轉這種下滑趨勢，但下滑仍然會繼續下去。
我們不應該為此感到驚訝。所有行業和商業模式都遵循邊際效益遞減規律，而且許多行業業已成為歷史。事實上，制藥行業本身就是從化學和染料行業的致命衰退中慢慢生長起來的。在大火中涅槃才能灰燼里新生。
這是制藥行業的唯一真正的希望——或者至少對于那些在該行業的公司里工作的成千上萬的人來說是如此。
正如制藥行業從化學工業衍生出來，生物制藥行業也已經從制藥行業衍生出來，制藥和生物制藥行業一道將會衍生出完全不同的東西，而這正是不斷增加復雜性的歷史趨勢。我們需要解決的那些緊迫的醫療難題倚賴于更復雜的生物醫學手段，比如細胞與基因治療、組織工程和再生醫學：
但誰又真正知道呢？
清晰的現實就是制藥（和生物制藥）行業不會永遠存在，達爾文的進化論不僅適用于物種，也適用于公司和行業。
生存下來的不是最強壯的物種，也不是最聰明的，而是最適應變化的物種。
確實如此。要么適應，要么死亡！
第二部分：藥物發現領域的竭澤而漁
在這篇博客的第一部分，我介紹了一種簡單可靠的方法去計算制藥企業研發方面的內部收益率（IRR），僅僅以業內真實的歷史損益表現為基礎。隨后，我展示了這20年來，制藥企業的內部收益率一直在快速而穩定地線性下滑，這與最近BCG和德勤最近的測算一致，此現象可以被邊際效益遞減規律所解釋，而這又是對有限的投資機會排優先級而造成的自然而然、卻又不可避免的結果，而且，每一個新藥都為其后繼者設定了一個更高的門檻。最后，我展示了對這一穩定的線性趨勢做簡單外推的結果：到2020年，制藥企業的內部收益率將降到0%，這意味著，現在行業已經瀕臨致命的衰退，因為它將進入銷售負增長、研發投資負增長的死循環。
在第二部分，我探索出研發效率、內部收益率（IRR）、歷史和未來損益表現之間的細節的數學關系。特別是，我將展示，內部收益率的線性下降實際上是與名義投資回報率（ROI）相對應的，這是衡量研發效率的更直接的方式，而這將直接導致未來損益表現的致命衰退。隨后，我將利用這個模型去做一些情景假設，以探索我們還需要對名義研發效率/名義投資回報率做多大改進，才可以保持正數的利潤增長。結果顯示，我們現在，即2018年，就需要一次重大突破，而且即便如此，我們仍將在復蘇之前面臨嚴重的衰退；而如果改善不夠，那么，對于把行業從致命的衰退中拯救出來的任務來說，其結果仍然會太小、太遲。
最后，我會確認邊際效益遞減規律是導致研發效率下降的唯一根本原因，并且我會解釋為什么制藥企業以往和當前的各種策略（持續漸進的提升、新藥發現的新技術、授權引進、精準醫療、大數據和人工智能，等等）都失敗了，而且在解決根本問題上還將繼續失敗下去。最后，我將提出一種替代策略，也許能解決此問題，但我在這個領域還有一些特殊的想法（不在這里分享，抱歉），我希望能夠激發更多批判性的戰略思考、自我反思和公開辯論，以便將行業的注意力重新集中在開發替代方案上，從而解決根本問題，以免為時已晚。
名義投資回報率作為研發效率的直接測量指標
在第一部分，我展示了制藥企業在任意給定的年份x的內部收益率可以用如下公示計算，只需以行業真實的歷史損益數據為基礎：
IRR(x) = [(EBIT(x+c) + R&D(x+c)) / R&D(x)]^(1/c) - 1
在這里c是行業內的平均投資期，即13年，從最初的研發投資開始到產生商業回報為止。
不僅如此，我還展示了制藥企業的歷史內部收益率持續快速且穩定地下降了超過20年，這幾乎完美地符合下面的線性方程式（R^2 = 0.9916）：
IRR(x) = -0.00912*(x-2020)
這意味著，制藥企業的內部收益率一直穩定地以每年0.9%的速度下滑，并且預計到2020年時，它將觸及0%。這一穩定的下降趨勢被德勤最近發布的報告中的新數據所再次證實，該報告稱制藥企業的內部收益率跌至歷史新低：2017年僅僅只有3.2%。
內部收益率定義了一個有效的回報率，它是在考慮時間的情況下，更加完整且精確的投資回報的測量方式，但研發效率是最好的定義方式，而且更容易理解，可被理解為簡單的效率比。特別是，任意一年x的名義投資回報率（ROI）可以由平均投資期c年后的絕對名義商業回報的值除以最初投資的值來得到：
ROI(x) = (EBIT(x+c) + R&D(x+c)) / R&D(x)
如第一部分的解釋，需要注意，最終的商業回報不僅包括息稅前利潤（EBIT），還包括未來的研發開支，因為這是以前研發投資獲得的利潤的可選用途。
現在，通過將該方程代入上述內部收益率的原始公式，我們可以看到，內部收益率與名義投資回報率直接相關，如下所示：
IRR(x) = ROI(x)^(1/c) - 1
然后反過來：
ROI(x) = [1 + IRR(x)]^c
最后，將上面的歷史下降趨勢代入到公式中的IRR項，把c項設定為13年的行業平均投資期，我們將得到如下公式，它顯示，名義研發效率/投資回報率目前在約1.2位置（即最初投資研發的13年之后，我們僅僅能賺到20%的回報），并且以每年10%的指數級下降，并且將在2020年觸及1.0（投資的凈回報為零）：
ROI(x) = [1 - 0.00912*(x-2020)]^13 ≈ 0.899^(x-2020)
這個結果以之前Scannell等人的報告一致，它顯示出，制藥行業的研發效率（以每10億美元研發開支創造出的新分子實體（NME）的數量的形式）一直在以指數級下滑，從1950年起每年約下滑7.4%（60年累計下滑99%）。注意，年下降率2.6%的差異可以由每個新分子實體的平均商業價值的下降所解釋，其原因很可能是每個新藥都為其后繼者設定了更高的門檻，也縮小了后繼者可以提升的空間，因而后繼者的增量價值也減少了，同時，來自仿制藥和me-too藥物的競爭也更加激烈。
內部收益率、名義研發效率/投資回報率之間的直接數學關聯，以及過去和未來的損益表現可以由下面3張圖來展示。注意，每張圖上由紅色的點表示的趨勢與根據上述公式所計算出的趨勢完全一致，而且也非常符合歷史損益數據及德勤最近測算的內部收益率。
現在我們可以清晰地看到，真實情況中，研發效率究竟下滑得有多么快。
不僅如此，現在我們可以使用這些公式去預測研發效率或名義投資回報率的提升對未來損益表現的影響，包括持續漸進式的提升或重大的技術突破，以計算出究竟需要多少提升才能保持正數的利潤增長，以避免致命的衰退。
研發效率的持續漸進式的提升的影響
持續漸進式的改進的最終目標是在較長時期內提高整體研發效率，這要么來自提升新批準藥物的數量及其商業價值，要么來自降低每個新藥所需的研發開支，或者更可能是這兩者的結合。在任何狀況下，改變都是緩慢的，效率的提升來自年復一年的小幅漸進提升的積累。
那么，我們必須每年提升多少名義研發效率/投資回報率，才能保持正數的利潤增長，以避免致命衰退？5%、10%、15%，甚至20%？我們必須從什么時候啟動這個逐年提升的過程？有人之前問過這些問題嗎？
在我們使用上述這些公式去計算持續漸進式的提升對未來損益表現的影響之前，請考慮到，所有的改進都必須適用于當前基線。也就是說，我們必須先抵消掉當前年度研發效率的下降，隨后我們才可以提升整體的研發效率。在此基礎上，從2018年起，每年持續提高5％、10％、15％或20％的名義研發效率/投資回報率的預期影響如下圖所示：
我們能看到的是，從2018年起每年提升研發效率5%、甚至10%可以減緩、但不能扭轉目前投資回報率和內部收益率的下降趨勢。此外，它對損益表現上的致命衰退幾乎毫無影響。即便每年15%的研發效率提升也不足以避免糟糕的衰退，行業的銷售和利潤仍將下降50%。
事實上，我們需要提升名義研發效率/投資回報率至少每年20%才能逆轉損益表現的下滑，而且即便如此，行業的銷售和利潤仍然會下滑大約三分之一，在2030年見底后才會重新上升。這是因為，將研發效率的提升轉化為銷售和利潤的增長需要多年的投資期。換句話說，未來10年的損益表現已經由以往和當前低水平的研發效率所決定，我們也做不了什么。
那么，我們什么時候需要開始逐年提升呢？下面這些圖分別顯示了從2018、2020、2022或2024年起，名義研發效率/投資回報率每年提升20%造成的影響：
 
簡而言之，我們需要從現在、即2018年開始，每年提升20%的名義研發效率/投資回報率，因為等得越久，影響就越小，就更難避免致命的衰退。
研發效率每年持續20％的增長確實是個非常高的目標，要求將新批準的藥物數量或平均商業價值每年提高20％，或將開發每種新藥所需的研發投入每年減少20％。這可以實現嗎？是否有一家、或全部的制藥企業的持續改進策略可以產生如此大的影響？請考慮到，現在沒有哪一家制藥企業在持續改進方面的努力對這60年來研發效率的快速穩定的下降趨勢產生了多大影響。事實上，制藥公司過去努力的影響已經包含在當前下降的基線中，再預期制藥公司目前持續改進的各種策略能使研發效率每年再增加20％，這有多大合理性？我們過去為什么沒有實現？
我將這個問題留給讀者反饋，同時讓我們再考慮一下研發效率的重大突破造成的潛在影響。
研發效率的重大突破的影響
持續漸進式的提升需要持續多年、年復一年的研發效率提升，與之不同的是重大突破，一些新技術可以在非常短的時間內、很可能僅1年內，就能一次性地大幅提升研發效率。這些年里，我們看到了一些藥物發現方面的技術突破，不過沒有哪一次突破能對研發效率的快速穩定的下滑產生什么影響，但我們仍然可以設想一下：如果現在，即2018年，我們就可以將研發效率提升100%、200%、300%，甚至400%呢？這會對預測的損益表現產生多大沖擊？
在我們計算之前，我們必須考慮到，重大突破可以讓研發效率在當前基線上產生一次性的跳增，但研發效率仍然會繼續以每年10%的速度下降，因為這種突破不可持續，長期看邊際效益遞減規律仍會起作用。以這些假設為基礎，提升名義研發效率/投資回報率100%、200%、300%或400%的影響如下圖所示：
 
我看可以看出，研發效率100%的增長（即2倍于此前）僅僅可以將下滑延緩5年，200%的增長（即3倍于此前）也僅僅可以延緩10年，它們都不能避免下降，而且行業的銷售和利潤仍將從高峰期開始長年下降。即便研發效率400%的增長（即5倍于此前）也只能延緩下滑20年，不過最起碼行業銷售可以在回調之后創下新高。
我將會在后面探討我們如何做才有望在研發效率上取得突破，但現在假設，如果我們真的能將研發效率提升400%，那么我們什么時候需要它？我們還剩多少時間來研發和實現這樣的突破？
下面這些圖分別展示了在2018、2020、2022或2024年時，名義研發效率/投資回報率提升400%有望造成的影響：
 
這些圖又一次顯示，底線是，我們必須就在現在，即2018年，創造出一次重大突破，因為等得越久，我們能產生的影響就越小，就更難以將行業從致命衰退中拯救出來。
第三部分：如何找到解決根本問題的辦法
現在，為了評估我們如何才能實現重大突破，我們需要再次審視邊際效益遞減規律，以準確理解什么導致了這個趨勢，這樣我們才能找到如何解決根本問題的辦法。
重新審視邊際效益遞減規律
在這篇博客的第一部分，我指出，內部收益率的線性下滑能由邊際效益遞減規律所充分解釋，而這又是對有限的投資機會排優先級而造成的自然而然、卻又不可避免的結果。特別是，我說明了對一個由隨機的、以內部收益率為特征的投資機會的有限集合排優先級，將會造成內部收益率的完美線性下降，而且還會擊穿0%，正如我們在制藥企業的研發效率上已經看到的那樣。不僅如此，無論初始分布如何，對內部收益率排優先級而生成的曲線都呈現完美的線性下降趨勢。
實際上，令邊際效益遞減規律在投資方面奏效的唯一限制性因素是投資機會的總數量和/或潛在價值最終是有限的。從本質上講，必須有一些關鍵的限制因素，它們既可被用盡，又供不應求。
所以，什么是制藥企業研發的最根本限制因素？這當然不是潛在的新藥分子的數量問題，因為類似藥物的分子的數量估計超過了整個太陽系中的原子數量。
這也不是未滿足的臨床需求或新藥的潛在價值的問題，因為老齡化日趨嚴重，我們每年花在醫療上的錢都在增長。確實，人類的痛苦永遠不會消失，無論醫療如何發展，我們都將生病和死亡至少一次。
真正的答案，如我下面所述，是我們正在快速地消耗已經所剩無幾的可行新藥靶點，這些靶點是通過現有方法和技術所能利用的。
可用的新藥靶點日漸減少
最終，所有藥物都與體內至少一種特定的分子、或稱為“靶點”的相互作用而起效。此外，所有靶點必須同時滿足所有下面這些條款，才能提供研發有效新藥時可以使用的原型：
1. 與人類疾病的清晰關系或聯系
2. 能被小分子或大的蛋白質所靶向
3. 尚未被已獲批準的藥物所使用
4. 作用機制未被此前的測試證明為失敗
5. 商業上可行，與清晰的未滿足的需求相對應
根據《人類蛋白質圖譜》，人類基因組編碼了19,613種蛋白質。其中，14,545種（74%）與疾病沒有已知的關聯或聯系，這讓它們無法作為潛在的新藥靶點，從而出局了，因為它們無法滿足上述條款1?？赡苓@些蛋白質并不是必須的，因為任何的缺少都能被其他蛋白質或途徑來彌補；也可能它們是必須的，但缺乏它們中的任何一種都會導致無法產生新生命，所以它們從來沒有機會引起任何疾病。無論如何，我們沒有任何理由認為，以這些蛋白質為靶點會對任何已知的人類疾病有療效。
這樣，其中5,068種蛋白質與疾病有關聯，3,131種（人類蛋白質總數中的16%）被認為是“不可成藥”，要么它們明顯的不可能與小分子藥物相結合，要么它們在細胞內部，而大的蛋白質無法穿透細胞膜。我們必須排除這些潛在可能作為新藥靶點的蛋白質，因為我們當前找不到靶向它們的辦法，所以它們無法滿足上述的條款2。
這樣排除后，只剩下1,937種潛在的藥物靶點（人類蛋白質總數中的10%），但其中672種已經被證明為靶點，并被當前已獲批準的藥物所充分利用。一旦一個新藥靶點被確認，并被一個原創的first-in-class藥物所利用，任何跟隨的me-too藥物往往只能為患者帶來微乎其微的益處或價值，但它們卻能搶奪最初上市的藥物的市場份額，而這是它們的主要利潤來源。本質上，藥物靶點是可被用盡的資源，就像原油：一旦我們把其潛在價值開采出來，它就消失了；我們不可能去吃已經在肚子里的蛋糕。因此，我們必須指出，這些蛋白質之所以被標記為潛在的靶點，僅僅是因為它們已經不再是新的了，它們無法滿足上述的條款3。
算到現在，我們只剩下1,265個潛在的新藥靶點：
初看上去，我們似乎有兩倍于已被采用的靶點尚未被探索和采用過，所以我們不應該特別擔心靶點被耗盡的時刻會很快到來。但，如果考慮另外兩個條款、條款4和條款5呢？有多少潛在靶點的作用機制被測試為失??？有多少靶點尚未被測試，但仍然不太可能形成藥物？有多少靶點可以形成藥物，但在商業上無論如何都不可行？
現在這個數字比較模糊，因為相關報告并不多（至少我不能輕松地找到），但是我們可以做一些粗略的估算。
首先，假設我們測試過的所有靶點中的50%可以形成至少一種獲批的藥物，而另外50%則無法形成任何藥物，因為作用機制方面的根本性的原因（例如，安全性）。鑒于我們已經針對672個靶點開發出已獲批的藥物，可以推測，相似數量的靶點也已被我們完全測試過，但卻沒有形成任何藥物，所以，我們可以把它們排除掉，不再作為潛在的新藥靶點，因為它們既不新，又無法滿足上述的條款4。不僅如此，我們還可以另外再把剩余的593個靶點中的50%（297）個排除掉，因為它們也不太可能去形成新藥，理由同上。
現在，我們只剩下296個潛在的靶點，但是，它們中有多少能夠形成商業上可行的新藥？據估計，只有25%的獲批新藥的收入能夠完全覆蓋其研發開支，從而獲得商業上的回報。商業上失敗的藥物中，有很多是me-too藥物，它們在同一個靶點的市場里相互競爭；但是，也有很多是創新的first-in-class藥物，它們面臨著和它們的作用機制不同、但適應癥相同的藥物的競爭；還有一些藥物的適應癥的臨床需求不足。
所以，我們假定，剩余的296個潛在靶點中的50%（148）沒有商業上的可行性（即無法滿足上述的條款5），這樣，我們只剩下148個潛在的新藥靶點，作為對比，我們已經有672個靶點被已存在且已獲批的藥物所采用：
再次申明，這只是在非常粗糙的假設下做出的非常粗略的估計，但很顯然，符合上述所有5個條款的新藥靶點已經稀少，而我們正在高速消耗它們。我們只能在最后剩下的這些靶點里逐個地尋找機會，而且，我們也確實正在竭澤而漁，相互競爭，短兵相接。現在，還有誰仍舊懷疑研發效率因邊際效益遞減規律而正在高速下滑這一事實？
有限的潛在機會對制藥企業當前策略的影響
鑒于我們正在高速消耗所剩無幾的新藥靶點，很容易看出，制藥企業的研發效率正在因邊際效益遞減規律而高速下滑。而且，非常容易看出為什么不同藥企以往的努力并沒有帶來什么差別，也非常容易看出為什么它們當前的策略在未來得到的結果并不會有什么差異：它們都無法解決根本問題。
幾乎所有的制藥企業以往及當前的策略都是用下述方法中的一種或多種來提升研發效率：
1. 通過篩選出同時滿足上述所有5項條款的新藥靶點來提升效率
2. 針對符合第1條的靶點，通過識別以此為靶點的新藥的安全性和有效性來提升效率
3. 提升符合第2條的藥物的質量及其期望商業回報
例如，分子生物學、基因組學、蛋白質組學和生物信息學已經發展起來，通過提高我們對人類生物學和疾病的理解來提高靶點發現的效率，而其他技術，例如合理藥物設計、化學信息學、組合化學和高通量篩選也已經發展起來，通過探索新的化學空間來提高藥物發現的效率。同時，開放式創新和授權引進也已發展起來，相較內部創新，它們有助于提升獲得新藥和新技術的效率。基于生物標志物和現實證據的精準醫療也已經發展起來，這可以為特定患者群提供臨床效益，從而提升新藥的商業價值?，F在，在所有這些領域里，大數據、機器學習和人工智能都對提升效率有巨大的推動作用。當然，持續漸進的提升也一直是制藥公司所偏好的提高整體效率的長期策略。
注意，沒有哪一項策略能提升滿足前述5項關鍵條款的可行新藥靶點的數量。相反，它們的目標卻是提升挖掘剩余可行新藥靶點的資源的效率，具有諷刺意味的是，這只會加快其枯竭的速度。
這些策略并沒有奏效，也不會奏效，因為它們無法解決根本問題：我們正在高速消耗所剩無幾的新藥靶點，這些靶點可以被經典的小分子藥物或大的治療性蛋白質所靶向。
那么，我們該如何解決此問題來提高研發效率呢？
一條提升研發效率的替代路徑
最終，我們擺脫邊際效益遞減規律的唯一途徑是增加可行的新藥靶點數量; 我們實現這一點的唯一方法是去掉或放松前述的5項關鍵條款中的至少一項。
初看上去，所有這些條款似乎都是任何新藥靶點都需要滿足的絕對關鍵的要求。例如，如果與人類疾病沒有明確的聯系，或者如果沒有明顯的未滿足的需求，那么這就不是可行的靶點。此外，如果我們已經測試了某個靶點，并且由于安全性而失敗，或者如果現有已批準的藥物已經充分利用了該靶點，那么我們就無法繼續開發它。最后，如果我們不能用小分子或大的蛋白質靶向特定的靶點，那么我們就無法開發靶向該靶點的有效藥物。
我們真的不能嗎？我們真的僅限于用小分子和大的蛋白質作為藥物去靶向特定的蛋白質來治療疾??？
小分子可以穿透細胞膜以進入細胞內潛在的靶點，但另一方面，它們也需要在靶蛋白內有一個清晰的、可以結合它的“口袋”，否則，它們的大小和形狀就與“口袋”不匹配，從而無法有效地結合，特別是扁平的蛋白質表面。同時，諸如抗體等大型的治療性蛋白質可以與這種扁平蛋白質的表面形成更強烈、更特異的相互作用，但是它們通常不能穿透細胞膜并進入細胞。因此，這把我們的潛在藥物庫限制在小分子和大的蛋白質的范圍內，潛在的新藥靶點要么是細胞外蛋白質，要么是具有清晰結合“口袋”的細胞內蛋白質。目前，我們沒有辦法去靶向沒有明確結合“口袋”的細胞內蛋白質，但人類基因組編碼了數以千計的此類“不可成藥”的蛋白質。
根據《人類蛋白質圖譜》，人類基因組編碼的所有蛋白質中有3,131種（約16％）與疾病有明確關聯，但卻“不可成藥”，因為不能用小分子或大的蛋白質去靶向，因為它們在細胞內，又沒有清晰的結合“口袋”。相比之下，只有1,937個“可成藥”的靶點，其中672個已經被現有獲批的藥物所充分利用，并且可能只剩148個可行的靶點尚未被利用，如上所述。因此，如果我們能夠找到有效的方法來靶向它們，我們可能會將可行的新藥靶點的總數量增加20倍。那么，我們該如何做到？
首先，很明顯，小分子不具備有效且特異的結合大而平坦的蛋白質的表面所需的大小和形狀。它們也競爭不過細胞內不同蛋白質之間的緊密而特異的結合，這就是為什么我們從未開發出任何對已知的蛋白質-蛋白質之間的相互作用有效的小分子抑制劑。因此，我們不得不使用大分子來與這些強烈的相互作用有效競爭，但這留給我們另一個問題：首先如何讓這些大分子先進入細胞？
如果我們能找到一種可靠的辦法來讓這些大分子進入細胞，那么我們就潛在地有數以千計的不同蛋白質去靶向這些蛋白質-蛋白質之間的相互作用，但現實卻是我們還無法進入細胞內。那么又是這個問題，如何達到這一目標？
細胞膜非常難以穿透，尤其是大分子，但大自然表明這可以完成。例如，我們已知有幾種大型的大環抗生素和細菌毒蛋白可以穿過細胞膜。那么，我們是否可以改變這些分子，讓它們進入細胞后產生藥效？或者更好，我們是否可以先理解它們是如何進入細胞的、然后應用其原理去設計出一類全新的穿透細胞的治療性蛋白質、它們能與細胞內的任意靶蛋白緊密且特異地結合？在這方面，我有自己的具體想法，也在此領域有所追求，但希望現在可以明確，讓大分子進入細胞可能是解決研發效率下降這一真正根本問題的唯一途徑。這個問題太重要了，不能僅僅依靠這一個想法，所以我們需要盡可能多地尋求解決方案，以扭轉研發效率的下降，并在致命的衰退之前挽救行業，以免為時已晚。
總之，制藥企業的研發效率正遵循著邊際效益遞減規律而下降，因為我們正在快速消耗為數不多的、能通過與小分子或大的蛋白質相互作用而起效的可行新藥靶點。制藥企業以往或當前的策略都無法提高研發效率，因為它們沒有解決根本問題，解決這個問題的唯一方法是開發全新的模式，以利用目前細胞內“不可成藥”的靶點。
現在仍然還不算太晚，但時間正在快速流逝。
信息來源：萬英會
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