被打臉！！取得一致性評價的品種因含致癌物質被歐盟召回
日期：2018/7/10
提起纈沙坦片，業(yè)界很多人并不陌生，就在上個月4號，華海藥業(yè)發(fā)布公告，該產(chǎn)品規(guī)格為40mg、80mg、160mg收到國家藥監(jiān)局核準并率先簽發(fā)通過“一致性評價”，也是藥審中心發(fā)布的《擬納入優(yōu)先審評程序藥品注冊申請的公示》（第十二批）優(yōu)先審評品種。
剛剛通過一致性評價一個月的品種，在歐洲遭受大面積召回，無疑華海藥業(yè)本身還是市場都是一個巨大震動和沖擊。更為關注的是：出現(xiàn)問題的是雜質問題、雜質問題、雜質問題，那么到底是什么雜質呢？
據(jù)報道，因為被檢測出一種名叫N-二甲基亞硝胺（NDMA）的雜質，歐盟藥品局（EMA）正對華海藥業(yè)（600521，SH）生產(chǎn)的纈沙坦原料藥展開評估調(diào)查。NDMA是一種致癌物，出現(xiàn)在原料藥中可能與生產(chǎn)工藝參數(shù)改變有關。在調(diào)查期間，歐盟地區(qū)各國的藥監(jiān)機構已經(jīng)要求召回由華海原料藥所生產(chǎn)的纈沙坦制劑。
稍晚華海藥業(yè)公告證實其對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化評估時，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質為亞硝基二甲胺(NDMA），目前已立即停止了現(xiàn)有纈沙坦原料藥的商業(yè)生產(chǎn)與供應，并向客戶和相關監(jiān)管機構進行了主動告知。對此，華海藥業(yè)董秘祝永華7月6日晚間對外回應表示EMA召回事項尚在核實，一旦確認后續(xù)會進行公告，而相關纈沙坦制劑應該也已經(jīng)停產(chǎn)，但是尚有存貨并未停供。
原料藥查出基因毒性
華海藥業(yè)的公告證實了其纈沙坦原料藥中檢測出NDMA一事。
上市公司稱，近期公司在對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化評估的過程中，在未知雜質項下，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質為亞硝基二甲胺(NDMA），而根據(jù)相關科學文獻中基于動物實驗的數(shù)據(jù)顯示，該雜質含有基因毒性。
不過華海藥業(yè)也表示，經(jīng)調(diào)查該雜質系纈沙坦生產(chǎn)工藝產(chǎn)生的固有雜質，含量極微，且就業(yè)內(nèi)采用的相同生產(chǎn)工藝而言，具有共性。作為出口原料藥，該生產(chǎn)工藝已獲得相關國家注冊部門的批準，各國的注冊法規(guī)對此生產(chǎn)工藝中產(chǎn)生的NDMA雜質的可接受控制限度尚未出臺標準。華海藥業(yè)同時表示，所生產(chǎn)的纈沙坦原料藥均嚴格按照各供應所在國的GMP標準和注冊法規(guī)要求合規(guī)生產(chǎn)，該原料藥的“單個未知雜質含量”及“總未知雜質含量”一直符合國際注冊標準（ICH）的標準。
不過，考慮到該雜質的基因毒性風險，華海藥業(yè)目前已停止了現(xiàn)有纈沙坦原料藥的商業(yè)生產(chǎn)，對庫存進行了單獨保存，暫停所有供應，并向客戶和相關監(jiān)管機構進行了主動告知。同時，華海藥業(yè)正在對現(xiàn)有生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化，新工藝能夠避免在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生雜質NDMA。由于不涉及注冊重大變更，公司預計將在短時間內(nèi)采用新工藝恢復生產(chǎn)以保障市場的正常供應。
華海藥業(yè)董秘祝永華7月6日晚對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示，本次事件是纈沙坦原料藥藥品工藝本身存在的共性問題（帶有雜質），需要報備，并不是GMP生產(chǎn)管理中的問題。
纈沙坦主要用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓。目前華海藥業(yè)纈沙坦原料藥主要銷往北美、歐洲、印度、俄羅斯和南美等市場。華海藥業(yè)同時還確認，在其他沙坦類產(chǎn)品進行了評估后確認其他沙坦類產(chǎn)品中不存在該NDMA雜質。
影響尚未可知
根據(jù)《每日經(jīng)濟新聞》記者所拿到的公告，EMA表示相關調(diào)查正在進行中，在審查進行期間，歐盟各國有關部門正在召回由華海藥業(yè)供應的含有纈沙坦的藥物。不過EMA的公告同時也針對用藥人群表示，如果醫(yī)生并未要求停藥，（患者）不要停藥。祝永華則對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示，EMA召回事項尚在核實中，一旦確認后續(xù)也會進行公告。
華海藥業(yè)還透露，其正積極地與包括美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在內(nèi)的各國監(jiān)管機構進行主動溝通，希望盡快能夠制定出原料藥中關于NDMA雜質可接受控制限度的行業(yè)標準。
除了纈沙坦原料藥停產(chǎn)停供外，本次事件還可能對華海藥業(yè)造成更多影響。
華海藥業(yè)表示對于按照原工藝生產(chǎn)的纈沙坦原料藥尚未被客戶用于其制劑產(chǎn)品的，如有不符合各監(jiān)管機構新制定的行業(yè)標準的，公司可能面臨客戶要求退換貨的風險。對于按照原工藝生產(chǎn)的纈沙坦原料藥且已經(jīng)被客戶用于其制劑產(chǎn)品的，如有不符合各監(jiān)管機構新制定的行業(yè)標準的，公司可能面臨因客戶對產(chǎn)品進行召回而引致的附帶責任風險。
2017年度，華海藥業(yè)纈沙坦原料藥銷售金額為人民幣3.28億元，而當年華海藥業(yè)營業(yè)收入為50.02億元人民幣。值得一提的是，華海藥業(yè)并未在公告中披露本次事件對其所生產(chǎn)的纈沙坦制劑可能造成何種影響，而僅僅表示目前其生產(chǎn)的纈沙坦制劑在國內(nèi)尚未上市銷售。而在纈沙坦原料藥停產(chǎn)停供的情況下，纈沙坦制劑的生產(chǎn)也必然受到影響。
根據(jù)華海藥業(yè)2017年年報，其有生產(chǎn)纈沙坦片與纈沙坦氫氯噻嗪片兩種制劑銷往美國。年報顯示，當年華海藥業(yè)纈沙坦片生產(chǎn)量為4.0658億片，銷售量為3.4065億片，庫存量為1.3656億片，而纈沙坦氫氯噻嗪片同期相應數(shù)據(jù)則為8525萬片、9340萬片與4436萬片。祝永華表示上述兩個制劑2017年的銷售金額約在2000萬美元左右。
祝永華向表示，由于纈沙坦原料藥的停產(chǎn)停供，纈沙坦制劑目前應該也已經(jīng)停產(chǎn)，不過由于還有存貨，目前沒有停供，將盡快恢復纈沙坦原料藥生產(chǎn)保證纈沙坦制劑供應。他同時表示，由于FDA與EMA的標準不同，目前公司也在就此事與FDA進行溝通，相關制劑的銷售尚未受影響。
另一方面，華海藥業(yè)的纈沙坦片與纈沙坦氫氯噻嗪片在國內(nèi)市場也準備上市，其中纈沙坦片已獲批但還未上市，纈沙坦氫氯噻嗪片已與2017年底納入優(yōu)先審評程序，祝永華稱由于存在工藝差距，纈沙坦片的上市將不會收到本次事件影響，而關于纈沙坦氫氯噻嗪片公司正就此事與國家藥監(jiān)局進行溝通。
信息來源：醫(yī)藥企業(yè)聯(lián)盟
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